> Introducción

La sepsis es una respuesta desregulada del huésped a la infección, en la cual existe una reacción inflamatoria desmedida y alteraciones microcirculatorias que resultan en disfunción orgánica y shock séptico.

El síndrome de sepsis pediátrica es una causa común de morbilidad y mortalidad en todo el mundo con una mortalidad anual estimada en1,6 millones, siendo la infección respiratoria la principal causa especialmente en los menores de 5 años de edad. Se estima que más de un tercio de los niños que mueren en la unidad de terapia intensiva pediátrica (UTIP) por sepsis tienen comorbilidades crónicas. El reconocimiento temprano de la sepsis, seguido de un tratamiento agresivo es la clave para una evolución exitosa.

> Nuevas definiciones de sepsis

La sepsis grave se asocia con disfunción orgánica y shock con falla cardiovascular con respuesta inadecuada a la administración de líquidos.

La definición actual de sepsis pediátrica se ha derivado de las guías de la campaña internacional "sobrevivir a la sepsis" publicadas en 2013 e incluye la presencia de una respuesta inflamatoria sistémica (RIS) con sospecha de infección. La sepsis grave se asocia con disfunción orgánica y shock con falla cardiovascular con respuesta inadecuada a la administración de líquidos.

La Tabla 1 resume las definiciones actuales en uso. La taquipnea y la taquicardia son relativamente comunes en niños y las definiciones de 'normalidad' son imprecisas. Por lo tanto, la definición de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) en niños requiere signos anormales durante 0,5 - 4 horas y también la presencia de temperatura o de recuento de leucocitos anormales.

En 2016, el tercer consenso internacional sobre sepsis y shock séptico (Sepsis-3) definió la sepsis como una “disfunción orgánica que amenaza la vida causada por una respuesta desregulada del huésped a la infección". Sin embargo, esta definición no se adapta actualmente a la población pediátrica.

Según el nuevo consenso, el término sepsis grave es irrelevante. La presencia de una RIS incorpora a la fiebre y al recuento de leucocitos y se relaciona con cualquier infección, siendo una respuesta orgánica apropiada a esa infección. La sepsis, por otro lado, implica disfunción orgánica. El uso de las Puntuaciones de Disfunción de Órganos puede ayudar en el reconocimiento y el diagnóstico de la sepsis.

La más ampliamente utilizada en adultos ha sido la puntuación de la Evaluación de Falla Orgánica Secuencial (Sequential Organ Failure Assessment, SOFA) que incluye parámetros tales como alteración mental, nivel de creatinina y presión arterial sistólica menor a 100 mmHg (ver Tabla 2). Una puntuación SOFA más alta se asocia con el aumento de la probabilidad de mortalidad. Los pacientes con una puntuación SOFA de 2 tendrán un riesgo de mortalidad del 10%,que aumenta con las puntuaciones más elevadas.

La definición de shock séptico también ha cambiado y actualmente se describe como un subgrupo de sepsis con alteración del metabolismo celular, altos niveles de lactato y fallo cardiovascular. La falta de nuevas definiciones pediátricas en este consenso hasta la fecha hace que su uso sea difícil en la práctica clínica. Sin embargo, dará un entendimiento acerca de la disfunción orgánica y la importancia en el síndrome de sepsis.

> Clasificación del shock

El shock caliente es un estado de baja resistencia vascular sistémica (RVS) con un gasto cardíaco normal o aumentado, siendo más común en pacientes hospitalizados. El shock frío es la presentación predominante en la sepsis adquirida en la comunidad. Se asocia con alta RVS, bajo gasto cardíaco y relleno capilar enlentecido, y el paciente presenta extremidades frías (Tabla 3).

> Reconocimiento de la sepsis

Los signos de infección son a menudo inespecíficos y la sepsis sigue siendo un síndrome clínico. Los marcadores biológicos de infección e inflamación junto con la microbiología positiva corroboran el diagnóstico. Sin embargo, estas características pueden no estar siempre presentes, especialmente en niños inmunocomprometidos.

Los biomarcadores utilizados actualmente han estado en juego durante un número de décadas. La proteína C reactiva (PCR) es sensible pero no específica para infección. Sin embargo, es muy útil para ayudar a descartar la infección y también para controlar la respuesta al tratamiento. La procalcitonina (PCT) es un marcador bioquímico de infección ampliamente investigado, pero también carece de especificidad y sensibilidad como para confiar en este únicamente para diagnosticar o descartar la infección.

Se ha demostrado que las tasas de mortalidad son más bajas en pacientes sépticos en los que la concentración de PCT disminuye más del 50% en 72 horas y han habido resultados similares con la reducción de la PCR. La interleuquina 6 (IL-6) y otros paneles de biomarcadores en el diagnóstico de la sepsis han sido investigados extensamente, pero no están disponibles para la práctica clínica. El uso de tecnología genómica, proteómica y metabolómica está cambiando los biomarcadores en el diagnóstico de la sepsis, pero aún continúan en el ámbito de la investigación.

? Uso de antibióticos

El pilar del tratamiento en la sepsis es el uso apropiado de antibióticos (amplio espectro) para erradicar la infección subyacente junto con la reposición temprana de fluidos y el manejo de apoyo. El tratamiento temprano está fuertemente asociado con menores tasas de morbilidad y mortalidad. La campaña "sobrevivir a la sepsis" recomienda administrar un tratamiento antimicrobiano eficaz dentro de la hora del reconocimiento de la sepsis y estudios en adultos han demostrado que cada hora de retraso de la terapia antibiótica eficaz aumenta las tasas de mortalidad en un 7,6%.

La reducción de la carga bacteriana atenuará la rápida progresión de la respuesta inflamatoria. Aunque el uso temprano de antibióticos en las situaciones apropiadas salva vidas, han habido preocupaciones con respecto al uso excesivo de antibióticos y a la resistencia bacteriana asociada.

La campaña "sobrevivir a la sepsis" recomienda administrar un tratamiento antimicrobiano eficaz dentro de la hora del reconocimiento de la sepsis

? Reposición de fluidos

La terapia temprana dirigida por objetivos, introducida en 2001, cambió el manejo temprano de la sepsis con una reducción de la mortalidad del paciente séptico; en este estudio la reposición agresiva de líquidos fue uno de los pilares del tratamiento. Sin embargo, se ha vuelto más claro que algunos pacientes responden bien a la reanimación con líquidos y otros no. Hay sugerencias de que la reanimación con fluidos excesivamente agresiva puede de hecho hacer más daño que bien.

En 2011, el estudio FEAST demostró la limitación del tratamiento agresivo con fluidos en niños muy enfermos. En este estudio, los niños asignados al azar a bolos de líquidos más grandes tuvieron un riesgo significativamente aumentado de mortalidad. A pesar de las críticas sobre este estudio pediátrico, se ha cuestionado el papel del manejo agresivo de fluidos en la sepsis.

Más recientemente, Van Peridon y col. estudiaron a 79 niños con shock séptico y co-morbilidad severa asociada. Observaron que el volumen de los bolos de fluido administrados en las primeras 2 horas afectaron adversamente la duración de la estadía en la UTIP y los días de ventilación mecánica.

Otros estudios han apoyado la noción de que la sobrecarga de fluidos en los niños gravemente enfermos se asocia con resultados adversos, exigiendo la necesidad de técnicas para determinar la capacidad de respuesta al fluido en estos niños.

El mecanismo postulado para el impacto negativo de la terapia de fluido excesiva incluye la reducción de los mecanismos compensatorios mediados por el sistema simpático, acidosis metabólica hiperclorémica, lesión por isquemia-reperfusión y degradación del glicocálix endotelial resultando en irregularidad en el tono vasomotor, trombosis microvascular y otras complicaciones.

Los líquidos pueden ser útiles en la disfunción miocárdica al mejorar la precarga y, por lo tanto, el volumen sistólico; sin embargo, la disfunción diastólica puede ser exacerbada por el exceso de líquido. Si un paciente con sepsis tiene ventrículos que funcionan más allá de la porción ascendente de la curva de Starling, rellenar estos ventrículos con mayor volumen causará más daño que beneficio y lo que se requiere es la ayuda de agentes inotrópicos para asistir al miocardio en lugar de más fluido.

El shock séptico se manifiesta a menudo como disfunción vascular y fuga microvascular en un contexto de hipovolemia intravascular y por lo tanto puede responder bien a la terapia con fluidos. Después de un bolo de líquido inicial, la reevaluación de la perfusión debe dictar si se repite una nueva terapia de fluidos hasta que la perfusión mejore o si se desarrollan signos de sobrecarga.

Está surgiendo la evidencia de que un fluido más equilibrado como el Plasmalyte® puede ser preferible a la solución de cloruro de sodio al 0,9% (solución salina normal) en el tratamiento del shock séptico mediante la reducción del efecto de la acidosis metabólica hiperclorémica y los efectos asociados en la lesión renal, la disfunción miocárdica y la mortalidad.

Después de un bolo de líquido inicial, la reevaluación de la perfusión debe dictar si se repite una nueva terapia de fluidos hasta que la perfusión mejore o si se desarrollan signos de sobrecarga

La Presión Venosa Central (PVC) no parece ser un predictor útil de la capacidad de respuesta al líquido, ya que la PVC se ve afectada por muchos otros factores distintos del volumen, como la disfunción diastólica cardíaca. El flujo de sangre a un órgano depende de la diferencia entre la presión arterial media (PAM) y la PVC. Cuando la PAM está dentro del rango autorregulatorio de un órgano, la PVC es el principal determinante, por lo tanto si se lleva la PVC muy alta con bolos de fluido, la perfusión real a los órganos puede verse reducida.

La prueba de elevación pasiva de los miembros inferiores es un predictor clínico útil de la respuesta a los líquidos y trabaja en el concepto de que el gasto cardíaco es dictado por el retorno venoso; un aumento mejora el volumen sistólico.

Se puede lograr un aumento en el retorno venoso cambiando la distribución del volumen intravascular mediante el descenso de la cabecera de la cama en 45 grados. Esto debería causar los mismos cambios en los parámetros clínicos que un desafío de líquido; de ahí la predicción de su capacidad de respuesta al fluido sin necesidad de sobrecargar al paciente. Se recomienda el uso temprano de métodos de evaluación del estado hemodinámico.

? Ventilación mecánica

La ventilación mecánica temprana permite el control de la vía aérea en un paciente muy enfermo. Disminuye el trabajo de la respiración, previene la hipoxia y puede aumentar el gasto cardíaco y la perfusión de órganos. Se recomienda actualmente el uso de una estrategia de protección pulmonar con volúmenes corrientes bajos y presiones espiratorias finales positivas elevadas para prevenir la lesión pulmonar aguda.

? Inotrópicos

Dado el predominio del shock frío en los niños, las guías actuales recomiendan comenzar con un inotrópico como la adrenalina que tiene un efecto inotrópico positivo sobre el corazón.

La disfunción cardíaca directa y los cambios en la vasculatura periférica son los principales cambios cardiovasculares observados en la sepsis. La reducción de la precarga debido a hipovolemia, la alteración de la poscarga y la disminución de la contractilidad miocárdica conducen a insuficiencia cardíaca. Con la comprensión actual del impacto negativo de la reposición excesiva con fluidos, se recomienda actualmente el uso temprano de inotrópicos, idealmente en la primera hora.

Dado el predominio del shock frío en los niños, las guías actuales recomiendan comenzar con un inotrópico como la adrenalina que tiene un efecto inotrópico positivo sobre el corazón. Actúa como un vasodilatador a dosis bajas pero como vasoconstrictor a dosis más altas. Mientras que muchas guías pediátricas recomiendan el uso de dopamina como tratamiento de primera línea para el shock frío, en algunos estudios pediátricos el uso de dopamina en comparación con la adrenalina se ha asociado con un aumento de la mortalidad. Por lo tanto, los autores recomiendan el uso precoz de adrenalina periférica o intraósea.

En el shock caliente, un agente vasopresor como la noradrenalina probablemente sea más adecuado en un esfuerzo por aumentar la resistencia vascular sistémica, el retorno venoso y, consecuentemente, el gasto cardíaco.

La milrinona mejora la contractilidad cardíaca y produce vasodilatación (reduciendo la RVS), y también aumenta la lusitropía cardíaca, permitiendo así que los ventrículos se relajen por más tiempo y mejorando la función diastólica. Sin embargo, su uso puede conducir a hipotensión por vasodilatación y, dada su larga vida media, esto puede poner en peligro la vida.

La vasopresina es un potente vasoconstrictor que puede utilizarse para aumentar la RVS en casos refractarios de shock caliente, sin embargo, la evidencia para su uso es limitada; debe considerarse el riesgo de efectos isquémicos y no se puede recomendar de rutina en niños con septicemia.

El uso de β-bloqueantes para controlar la frecuencia cardíaca en el shock séptico es un interesante área de estudio, pero los resultados hasta ahora son contradictorios; los estudios actuales son en adultos con mejores resultados con el uso de β-bloqueantes.

? Corticosteroides

Los corticosteroides se pueden utilizar como terapia adyuvante en el shock séptico, si después de una reposición adecuada de líquidos y terapia vasopresora todavía no se logró la estabilidad hemodinámica. Alrededor del 25% de los niños en shock séptico tienen insuficiencia suprarrenal absoluta y los esteroides pueden ayudar a revertir el shock en los mismos.

En la sepsis existe un equilibrio entre las citoquinas pro y antiinflamatorias. Si este equilibrio se perturba, entonces junto con la linfopenia puede conducir a un estado de inmunocompromiso. Aquellos con números más bajos de células T CD4+ son los que tienen mayor riesgo de infección nosocomial persistente o nueva. Existe alguna evidencia de que el uso de esteroides también puede aumentar este riesgo debido a una mayor supresión del sistema inmune. Aunque se necesitan futuros estudios sobre los efectos secundarios potenciales, la hidrocortisona sigue siendo indicada en el shock resistente a catecolaminas y con evidencia clínica de insuficiencia suprarrenal.

? Productos sanguíneos

En la sepsis se produce disfunción microcirculatoria debido a la pobre perfusión resultando en deposición de trombina, aumento de las células inflamatorias y alteración de la permeabilidad endotelial, lo que lleva a mayor reducción de la perfusión, deterioro del endotelio y aumento de la viscosidad dejando al huésped en un estado de hipercoagulabilidad. Si hay sangrado agudo, la transfusión de glóbulos rojos puede ser un salvavidas; sin embargo, su uso no es aconsejado rutinariamente en el tratamiento agudo del shock a menos que la concentración de hemoglobina descienda por debajo de 7 g/dl.

Las transfusiones de plaquetas se recomiendan en pacientes con sepsis si el recuento es < 10 x 10⁹/litro o 20 x 10⁹/litro si hay un riesgo de sangrado significativo. Es probable que los pacientes con sepsis tengan una reducción de la producción de plaquetas así como un aumento de su consumo.

El uso de plasma fresco congelado y crioprecipitado para corregir anomalías de la coagulación no es necesario a menos que exista sangrado agudo o procedimientos invasivos planificados.

? Otras terapias

Ensayos controlados aleatorios en adultos demostraron que el uso de la terapia de reemplazo renal continua (TRRC) no tiene un rol en la eliminación de citoquinas. La lesión renal aguda y la sobrecarga de fluidos son las indicaciones actuales para TRRC en la sepsis.

El uso de filtros revestidos con Polimicina B como una forma de eliminación de endotoxinas se evaluó en un grupo de 64 adultos con sepsis abdominal observándose mejoría en el estado hemodinámico, mejoría en la disfunción orgánica y reducción de la mortalidad. Aunque con bajo poder, este y otros estudios han demostrado beneficios potenciales. No hay estudios actuales en niños. La plasmaféresis en la sepsis pediátrica puede tener un rol en un subgrupo de pacientes con trombocitopenia asociada a falla multiorgánica.

La ECMO no ofrece una cura para la sepsis, pero puede ser una terapia de conservación de vida en niños con shock séptico resistente a inotrópicos y refractario a fluidos.

⇒ Resumen

El síndrome de sepsis es un espectro de respuesta celular a una infección que puede ser benigno y autolimitado, o culminar en una disfunción multiorgánica con compromiso de vida. A pesar de todos los biomarcadores disponibles, el reconocimiento temprano y el pronto tratamiento siguen siendo los principales factores asociados con mejores resultados. Se recomienda la concientización y la implementación de una política de sepsis en cada hospital.

⇒ Comentario:

La sepsis es una respuesta desregulada del huésped a la infección, con reacción inflamatoria desmedida y alteraciones microcirculatorias que llevan a disfunción orgánica y shock séptico. Es una causa común de morbilidad y mortalidad pediátrica en todo el mundo.

Si bien en las últimas décadas se ha modificado la definición de sepsis y han surgido diversos biomarcadores de infección, el reconocimiento temprano de la sepsis y la implementación de un tratamiento agresivo precoz siguen siendo los puntos clave para una evolución satisfactoria. Mejores resultados probablemente se alcanzarán también con el uso en el ámbito hospitalario de guías de diagnóstico y manejo actualizadas en base a recomendaciones internacionales.

Tabla 1. Definiciones actuales de sepsis pediátrica

Síndrome clínico	Criterios
Respuesta inflamatoria sistémica (RIS)	Presencia de al menos dos de los siguientes cuatro criterios, uno de los cuales debe ser temperatura o recuento de leucocitos anormal: • Frecuencia cardíaca anormal (FC): FC 2 desviaciones estándar (DE) por encima de lo normal para la edad^a o bradicardia en lactantes (FC < percentilo 10 para la edad) en ausencia de fármacos/estímulos externos. • Taquipnea: Frecuencia respiratoria > 2 DE por encima de lo normal para la edad^b o ventilación mecánica • Temperatura anormal: (> 38,5° C o < 36,0° C) • Recuento leucocitario anormal: (leucocitosis, leucopenia o > 10% neutrófilos inmaduros)
Sepsis	Respuesta inflamatoria sistémica (RIS) con infección sospechosa o comprobada
Sepsis severa	Disfunción aguda de órganos secundaria a infección sospechosa o comprobada
Shock séptico	Sepsis severa más hipotensión no revertida con reposición de líquidos
^aTaquicardia: 0 a 1 año >180/minuto, 2 a 5 años >140/minuto, 6 a 12 años >130/minuto, 13 a 18 años >110/minuto b Taquipnea: 0 a 1 semana >50/minuto, 1 semana a 1 mes > 40/minuto, 1 mes - un año > 34/minuto, 2 a 5 años >22/minuto, 6 a 12 años >18/minuto

Adaptado de Randolph and McCulloh. Paediatric Sepsis. Important considerations for diagnosing and managing severe infections in infants, children, and adolescents. Virulence 2014;5(1):179e189 and Goldstein et al. International pediatric sepsis consensus conference: Definitions for sepsis and organ dysfunction in paediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005;6(1):2e8

Tabla 2: Puntuación de Evaluación de Falla Orgánica Secuencial (Sequential Organ Failure Assessment, SOFA)

Puntuación del sistema	0	1	2	3	4
Respiratorio PaO₂/FiO₂(Kpa)	≥ 53,3	< 53,3	< 40	< 26,7 con apoyo respiratorio	< 13,3 con apoyo respiratorio
Coagulación Plaquetas x 10³/µl	≥ 150	< 150	100	< 50	< 20
F. Hepática Bilirrubina (µmol/l)	< 20	20-32	33-101	102-204	< 204
Cardiovascular	PAM ≥ 70	PAM < 70	Dopamina < 5 µg/kg/minuto o dobutamina (cualquier dosis)	Dopamina 5-15 µg/kg/minuto Adrenalina/ Noradrenalina ≤ 0,1 µg/kg/minuto	Dopamina >15 µg/kg/minuto Adrenalina/ Noradrenalina > 0,1 µg/kg/minuto
SNC Glasgow	15	13-14	10-12	6-9	< 6
Renal Creatinina (µmol/l) Producción renal ml/dia	< 110	110-70	171-299
				300-440	> 440
				< 500	< 200
PaO₂/FiO₂Kpa (PaO₂ = Presión parcial de oxígeno, FiO₂ = Fracción inspirada de oxígeno, PAM = Presión arterial media)

(De: Singer et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic shock (Sepsis-3) JAMA, 2016.)

Tabla 3. Clasificación del shock séptico

Shock frío

Aumento de la resistencia vascular sistémica
Disminución del gasto cardíaco
Relleno capilar lento (> 2 segundos)
Pulsos disminuidos
Extremidades moteadas o frías
Piel pálida y seca
Pulsos estrechos, filiformes

Shock caliente

Disminución de la resistencia vascular sistémica
Gasto cardíaco elevado
Destello de relleno capilar (<1 segundo)
Pulsos saltones
Extremidades calientes y secas
Presión de pulso amplia (mayor de 40 mmHg en niños mayores y adultos)

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol

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