Introducción

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) ha sido históricamente el término aplicado a la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU). El término EII-sin clasificar se utiliza para describir ciertos casos en los que la distinción entre los 2 diagnósticos no está claramente establecida.

Si bien los términos EC, CU y EII-sin clasificar continúan aplicándose de manera ubicua y se utilizarán en este artículo, ya no es adecuado considerar a estas patologías como enfermedades específicas con características, tratamientos, cursos clínicos y resultados claramente evidentes basados en datos descriptivos de pacientes históricamente similares.

En cambio, estas deben ser consideradas enfermedades inflamatorias mediadas por inmunidad (EIMI) del tracto gastrointestinal (GI), dignas de un tratamiento altamente individualizado y notables por sus complicaciones impredecibles.

Con una gama más amplia de opciones terapéuticas y un fenotipo de enfermedad más preciso, los enfoques personalizados recientes han alterado significativamente el curso y mejorado las perspectivas para los pacientes que antes se veían obligados a elegir entre las complicaciones de su enfermedad o los efectos adversos de sus terapias.

Esta revisión resume la comprensión actual de la fisiopatología de la EII, su epidemiología evolutiva, los aspectos básicos de la historia y de los síntomas, la evaluación diagnóstica general y el enfoque de tratamiento actual, con progreso en las intervenciones farmacológicas, dietéticas y quirúrgicas, y reconociendo los riesgos y las complicaciones concomitantes.

Fisiopatología

La EII ocurre en una persona genéticamente susceptible cuando los factores ambientales desencadenan una respuesta inmune desregulada.

Actualmente, se postula que los factores ambientales se asocian con alteración del microbioma intestinal o disbiosis.

La respuesta sistémica a la disbiosis intestinal incluye la estimulación de varias citoquinas inflamatorias que pueden ser específicas de la EII, o estar asociadas con otras EIMI, como psoriasis, artritis psoriásica, artritis idiopática juvenil (AIJ) y quizás también otras enfermedades autoinmunes.

> Base genética

La contribución de la variación genética a la EII varía de monogénica, en la que una sola variante genética causa la enfermedad, a susceptibilidad genética, en la que una o más variantes genéticas confieren riesgo de desarrollar la enfermedad. La mayoría de las formas monogénicas actualmente identificadas ocurren dentro de los primeros 2 años después del nacimiento y son particularmente graves.

Los niños menores de 6 años con EII se clasifican como portadores de EII de inicio muy temprano. Se debe considerar que incluso en esta población joven, la tasa de EII monogénica identificada sigue siendo baja.¹ Durante la niñez y la adolescencia, la arquitectura genética de la EII se parece cada vez más a la de los adultos, con las variantes de susceptibilidad jugando el papel más importante.

La carga global de la contribución genética entre los pacientes más jóvenes es, por lo tanto, mayor que en los adultos.²Aunque esto puede explicar los fenotipos más complicados y agresivos observados en niños muy pequeños,^3,4 también brinda la oportunidad de descubrir mecanismos moleculares que pueden ayudar a identificar objetivos precisos para nuevas terapias médicas para pacientes de todas las edades.^5,6

El notable éxito de las terapias anti-factor de necrosis tumoral α (TNF-α) para la EII ha revelado el papel descomunal que juegan las células T en el desarrollo y la perpetuación de la inflamación intestinal. El descubrimiento genético, sin embargo, ha llevado a la identificación de subtipos moleculares de EII, como la vía de la interleucina (IL)-10R en células T reguladoras,⁶ las vías auto-inflamatorias, y los defectos de la barrera epitelial.⁷

Estas perturbaciones genéticas pueden revelar el rol potencial de vías moleculares específicas en aquellas formas de EII que no tienen una etiología genética discreta. Además, la caracterización de las EIMI, que incluyen a la AIJ y la psoriasis, está cambiando de una base centrada en órganos (ej., intestino, articulaciones, piel) hacia una base molecular, con citoquinas emergentes (ej., TNF-α, IL-12, IL-23, IL-1) asociadas a la expresión de enfermedades fenotípicas.⁸

> Contribuciones ambientales, incluyendo la influencia de la dieta

A pesar de las dramáticas influencias observadas en esos raros casos de EII genéticamente adquirida y a la identificación de variantes de riesgo en grandes poblaciones de personas con EII,⁹ la genética por sí sola puede explicar solo una pequeña parte de la incidencia de la EII.¹⁰ Los factores ambientales parecen ser necesarios para causar la enfermedad incluso en el huésped genéticamentesusceptible.

En la EII, el candidato ambiental más probable es la dieta. Se ha observado que las tasas de enfermedad entre inmigrantes que han sido recién introducidos endietas occidentalizadas empiezan a emular el ritmo del nuevo país de origen, con los niños recién llegados teniendotasas similares a la población pediátrica existente.¹¹

Dietas altas en grasas y proteínas animales, así como alimentos procesados con aditivos, se asocian con un aumento del riesgo de desarrollar EII, aunque identificar y aislar los elementos específicos que aumentan el riesgo ha sido un desafío.¹² Independientemente, se ha puesto el foco en las dietas occidentales, especialmente en el uso creciente de aditivos como los emulsionantes, como causa sospechosa.¹³ Este mayor foco en la dieta es lo que lleva al gran interés en la manipulación de la dieta como potencial terapia (ver más adelante).

> Interacciones microbio-huésped

Se cree que la interfaz del medio ambiente y el sistema inmune de la mucosa tiene un mediador crítico: el microbioma intestinal.

El uso temprano y repetido de antibióticos se correlaciona fuertemente con un mayor riesgo de EII y AIJ.¹⁴ Una teoría sostiene que el uso de antibióticos conduce a la disbiosis y a una respuesta inmunitaria desregulada con la estimulación de diversas citoquinas inflamatorias.

Sin embargo, es posible que estos niños tengan una predisposición subyacente a la infección junto con una desregulación inmune existente (es decir, los antibióticos reflejan el riesgo de infección en lugar de contribuir a la patogenia). Es probable que una combinación de disbiosis intestinal y desregulación inmune conduzca al desarrollo de EII, con un espectro de contribución ponderada.

En algunos niños, como aquellos con etiologías monogénicas, puede que la alteración del sistema inmune subyacente sea suficiente para conducir a la EII, mientras que, en otros, los factores ambientales que conducen a disbiosis intestinal son probablemente necesarios. Recientemente, ha habido ejemplos de cambios genéticos subyacentes combinados con una composición microbiana alterada que aumentan el riesgo de desarrollar EC pediátrica.¹⁵

> Progresión inflamatoria y daño intestinal

La inflamación en la EII puede provocar daño intestinal irreversible a pesar del tratamiento médico. Aunque es probable que la EC y la CU no sean las entidades distintas que se pensaba anteriormente, existen características clínicas particulares que tienden a distinguirlas. En la EC, cualquier parte del tracto GI puede verse afectada, desde la cavidad oral hasta el ano.

La CU puede extenderse desde la mucosa interna para incluir la serosa intestinal circundante, y es esta extensión la que se utiliza para clasificar su comportamiento. Inicialmente es inflamatoria, pero debido a su naturaleza transmural, puede proceder a volverse estenosante (asociada con fibrosis) y finalmente penetrante (formación de absceso o fístula). El 25% de los pacientes con EC puede tener su enfermedad presente o extenderse para incluir enfermedad perianal. La enfermedad perianal puede implicar la formación de una fístula que se inicia en cualquier lugar de la pared intestinal y luego avanza para invadir el área perianal y los tejidos circundantes.

En la CU, la enfermedad se limita principalmente al colon y, a diferencia de la EC, que es transmural, la CU se considera una enfermedad de la mucosa. La inflamación intestinal característicamente es continua, con la mayor parte del intestino distal siempre comprometido, y un rango de afectación desde proctitis ulcerosa aislada hasta pancolitis. Aunque se puede observar ocasionalmente inflamación en el íleon (por extensión desde el ciego) y en el estómago, la importancia de tales hallazgos es una causa de debate diagnóstico. La CU puede progresar a un estado médicamente refractario en el que una colectomía es la única opción para abordar la inflamación incontrolable.

Los pacientes diagnosticados con EII-sin clasificar generalmente tienen la mayoría de las características consistentes con CU, pero con algún elemento adicional potencialmente consistente con EC, como inflamación leve del íleon terminal o aparente conservación del recto.

Epidemiología

En todo el mundo, la incidencia y la prevalencia de la EII en niños y adultos están aumentando, y esto parece estar correlacionado con la industrialización.

Los países occidentales industrializados muestran históricamente las tasas más altas, y los países en industrialización están experimentando los aumentos más rápidos durante los últimos 30 años. Además, como se señaló anteriormente, las poblaciones que emigran a áreas del mundo que son más industrializadas presentan un aumento de la EII, tanto en el grupo que migra como, en mayor medida, en su descendencia.

La incidencia de EC pediátrica en los Estados Unidos (1,3-15,3 por 100.000 años-persona) es similar a la de Canadá (4,3–11,2) y Europa Occidental (2,1–15,3). La CU pediátrica también tiene una incidencia similar en los Estados Unidos (0,5–4,0 por 100.000 años-persona), Canadá (1,2–5,7), y Europa occidental (1,5–8,4).¹⁶ Un modelo sobre la evolución de la epidemiología de la EII propone 4 etapas: 1) aparición, 2) aceleración de la incidencia, 3) prevalencia compuesta, y 4) equilibrio de prevalencia, en la que una incidencia estable se equilibra con una baja mortalidad.¹⁷ Las poblaciones adultas de algunos países industrializados parecen estar en la etapa de prevalencia compuesta; sin embargo, la población pediátrica parece estar todavía en una fase de aceleración.¹⁶

En muchas áreas del mundo, como en partes de Asia y América Central y del Sur, poblaciones con EII están emergiendo y progresando hacia una incidencia acelerada a medida que avanza la industrialización.

Diagnóstico

> Presentación clínica

Los síntomas principales de la EII en niños son dolor abdominal y fatiga, y los signos característicos incluyen diarrea, hematoquecia, pérdida de peso y retraso de crecimiento y puberal (Tabla 1).

Cualquiera de estos debe levantar sospechas de EII, pero ninguno es necesario o suficiente. Aunque estos son más específicos de la naturaleza de la EII como un trastorno de la inmunidad de la mucosa intestinal, la EII también produce un estado de inflamación sistémica que puede causar fiebre y fatiga, así como manifestaciones extra intestinales que involucran las articulaciones (artralgia, artritis), los ojos (uveítis, epiescleritis) y la piel (erupción psoriasiforme, eritema nodoso, pioderma gangrenoso) (Tabla 2).

El inicio puede ser repentino o insidioso, el curso puede ser persistente o intermitente. Puede remitir espontáneamente y reaparecer, con gravedad variable. La progresión de estas características clínicas puede proporcionar información sobre el fenotipo subyacente de la EII. Por ejemplo, la diarrea sanguinolenta difusa, severa, incesante y progresiva por más de 4 semanas sugiere inflamación colónica (que puede ser por CU o EC). La disminución sutil o significativa de la velocidad de crecimiento observada durante los controles de salud junto con el retraso puberal serían consistentes con EC.

En el examen físico, la taquicardia puede ser evidente, por deshidratación o anemia. Los parámetros de crecimiento pueden indicar desaceleración o pérdida de peso y baja estatura. Puede observarse uveítis o epiescleritis durante el examen oftálmico, y también lesiones psoriásicas en cualquier lugar del cuerpo del niño. Las manifestaciones orales como úlceras aftosas y queilitis son comunes.

El examen cardiopulmonar puede reflejar una enfermedad sistémica (como un soplo por anemia crónica). El examen abdominal completo es un requisito y debe centrarse en los diagnósticos diferenciales. La inspección para evaluar distensión abdominal es importante ante la sospecha de obstrucción parcial del intestino delgado. La palpación con sensibilidad localizada puede indicar la afectación de determinados segmentos intestinales, por ejemplo, cuadrante inferior derecho y enfermedad del íleon terminal, o región epigástrica/ periumbilical y cuadrante inferior izquierdo para colitis.

La palpación y la percusión para evaluar hepatomegalia y enfermedad hepatobiliar son importantes. La sensibilidad aislada en el flanco puede ser un signo de cálculos renales. Se debe realizar una evaluación de la madurez sexual para determinar el retraso puberal. También un examen articular dirigido para distinguir artralgia y artritis. Un examen completo de la piel puede detectar manifestaciones dermatológicas, en particular la psoriasis.

El examen de la parte anterior de las piernas puede revelar eritema nodoso o pioderma gangrenoso. Por último, una cuidadosa inspección perianal es importante, especialmente en los adolescentes, quienes pueden evitar discutir hallazgos relevantes. Puede ser necesario un examen rectal digital completo dependiendo de los hallazgos y la historia. Si está claro que el niño está a punto de someterse a una colonoscopia, el examen rectal digital puede posponerse hasta que pueda realizarse bajo anestesia. Un acompañante debe ser presente en la sala para el examen de los genitales y las áreas perianales.

> Diagnóstico diferencial y etiologías superpuestas

Cuando la EII es parte del diagnóstico diferencial, es importante que la evaluación diagnóstica sea realizada de manera expedita. La inflamación intestinal debe considerarse como un asunto serio que requiere pronta evaluación y tratamiento.

La colitis fulminante tiene un diagnóstico diferencial extendido que requiere evaluación urgente y tratamiento adecuado. Los pacientes que presentan colitis fulminante son enfermos graves o están a punto de enfermarse gravemente y pueden tener todos o muchos de los siguientes síntomas: fiebre, escalofríos, náuseas y/o vómitos, distensión abdominal y sensibilidad abdominal. Su evaluación probablemente revelará leucocitosis, anemia, deshidratación y desequilibrio electrolítico. El proceso puede avanzar rápidamente y ser fatal.

Los pacientes corren el riesgo de perforación y se debe realizar una interconsulta con cirugía al momento de la admisión o tan pronto como sea posible.

El diagnóstico diferencial incluye perforación colónica, síndrome urémico hemolítico, enterocolitis de Hirschsprung e infecciones (incluyendo Clostridioides difficile, Escherichia coli toxigénica, E. coli enteroinvasiva, Salmonella, Shigella, Campylobacter y citomegalovirus). La colitis aguda severa puede aumentar el riesgo de eventos tromboembólicos, y

la anticoagulación preventiva es ampliamente usada en pacientes hospitalizados con este cuadro.

La otra presentación aguda que requiere evaluación de emergencia es el niño con dolor en el cuadrante inferior derecho. La historia puede sugerir un inicio agudo o relativamente agudo. La apendicitis aguda, así como la perforación apendicular, son parte del diagnóstico diferencial.

El examen físico puede ser positivo para dolor en el cuadrante inferior derecho o puede revelar una masa. La masa puede ser un absceso, que resulta de una ruptura apendicular o EC perforante, o asas adherentes de intestino inflamado. La pronta realización de imágenes y la consulta médica- quirúrgica adecuada generalmente aclaran el proceso de la enfermedad.

Aparte de las situaciones de emergencia mencionadas anteriormente, la evaluación de la EII debe avanzar de manera expedita, con análisis de laboratorio, imágenes y evaluaciones endoscópicas y colonoscópicas que deben realizarse, idealmente, dentro de un plazo de 2 semanas.

> Evaluación diagnóstica y caracterización de la enfermedad

En un niño con sospecha de EII, la evaluación inicial debe incluir análisis de sangre y análisis de heces.

Es básico realizar un hemograma completo con conteo diferencial (anemia, leucocitosis, trombocitosis), panel metabólico básico, panel de función hepática (hipoalbuminemia), nivel de proteína C reactiva y eritrosedimentación (Tabla 1). Se debe evaluar la necesidad de análisis de sangre adicionales en base al conteo diferencial.

Estudios adicionales pueden aclarar la presencia o ausencia de enfermedad celíaca (IgA-tejido transglutaminasa e IgA sérica), así como de enfermedad tiroidea (tirotropina, tiroxina libre). También deben realizarse pruebas de heces para gastroenteritis infecciosas (panel de reacción en cadena de la polimerasa GI o cultivo de heces, huevos y parásitos, toxina de C. difficile), así como para un marcador específico de inflamación, la calprotectina fecal.

Si el diagnóstico diferencial incluye una probabilidad razonable de EII, la tuberculosis debe excluirse con un análisis de sangre apropiado o prueba de tuberculina cutánea. La exclusión de una tuberculosis latente también facilitará el inicio de cualquier terapia que se asocie con reducción de la función inmune.

Los procedimientos estándar de oro para diagnosticar la EII son la ileocolonoscopia con biopsia y la endoscopia digestiva alta con biopsia.

La ileocolonoscopia proporcionará una caracterización endoscópica del colon e íleon terminal, que muchas veces es suficiente para distinguir EC de CU. Ulceraciones, congestión, eritema, exudados y/o estenosis en el íleon terminal son compatibles con EC, al igual que las ulceraciones profundas y discontinuas en el colon.

Eritema continuo, congestión, ulceraciones y exudados en el colon comenzando distalmente desde el recto son consistentes con CU, y hay demarcación ocasionalmente nítida entre el intestino inflamado y el no inflamado. La biopsia de las áreas afectadas específicas es importante, pero también lo son las biopsias aleatorias de intestino que parece sano, y que se realizan para la evaluación histológica.

Esto es más cierto para el recto y el íleon terminal. Muestras de tejido que demuestran inflamación activa y características de cronicidad son consistentes con el diagnóstico de EII cuando están presentes lesiones endoscópicas características. La endoscopia superior se realiza en niños para evaluar enfermedad del tracto GI superior que puede ser más sugestiva de EC y para evaluar diagnósticos alternativos, como celiaquía y enfermedad eosinofílica del tubo digestivo.

Para completar la caracterización de la EII, se realizan imágenes con 2 objetivos principales: 1) evaluar la afectación intestinal más allá del alcance de la endoscopia digestiva alta y la ileocolonoscopia y 2) determinar si existe enfermedad penetrante o estenosante (Tabla 3). La enterografía por resonancia magnética (ERM) incluye imágenes del abdomen y la pelvis. Es un estudio largo que también requiere inyección venosa e ingestión oral de un gran volumen de material de contraste. Es la modalidad de imagen más completa y fiable para la EII.

Tiene limitaciones de uso en niños pequeños (<6 años de edad) debido a su incapacidad para permanecer inmóviles durante la larga duración del estudio. La tomografía computarizada (TC) abdominal debe evitarse, cuando sea posible, dada su alta exposición a la radiación, aunque es rápida y accesible y es importante si se necesita una determinación urgente de la patología intraabdominal. La ecografía intestinal puede proporcionar información útil cuando los métodos estándar de diagnóstico por imágenes no están disponibles. La ecografía no proporciona la medida de evaluación de la ERM.

Otra evaluación incluye una radiografía de la mano para determinar la edad ósea. Esto puede ayudar a caracterizar la naturaleza de cualquier retraso en el crecimiento existente y puede proporcionar una sensación de urgencia si el potencial de crecimiento determinado por la edad ósea es muy limitado. La densitometría ósea proporciona una evaluación de la salud ósea, pero no se realiza de manera uniforme.

Más allá de la evaluación descripta anteriormente, la colaboración entre especialidades es importante para una evaluación completa del paciente con sospecha de EII. El compromiso de la piel, los ojos o las articulaciones se puede evaluar a través de derivaciones a dermatología, oftalmología o reumatología, respectivamente, y la consulta con inmunología a menudo se realiza si hay sospecha de un defecto inmunitario subyacente, especialmente en niños diagnosticados antes de los 6 años de edad. La evaluación por endocrinología debe ocurrir en el contexto de problemas inexplicables o falla significativa del crecimiento relacionada con la EII.

Tratamiento

> Metas de los objetivos de atención y tratamiento

El objetivo natural de cualquier tratamiento para un niño con EII es ayudar a recuperar su salud. Aunque esto puede parecer obvio, puede ser elusivo. Los estándares para ayudar a refinar un criterio de valoración clínico han evolucionado de “evaluaciones médicas globales” a índices clínicos de los resultados informados por los pacientes, con un enfoque cada vez mayor en la experiencia de la enfermedad y en su efecto en el paciente.

Dos índices en niños, el Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn Pediátrica y el Índice de Actividad de la Colitis Ulcerosa Pediátrica, han jugado un papel importante en los ensayos clínicos y en el avance de la atención de niños con EII. El primero¹⁸ incluye elementos de la historia (ej., dolor abdominal, frecuencia de las deposiciones), examen físico y crecimiento, y valores de laboratorio (hematocrito, albúmina, eritrosedimentación), y el segundo¹⁹ contiene sólo síntomas subjetivos (número de heces, grado de sangre en las heces, consistencia de las heces, etc.). Nuevos resultados informados por los pacientes para EC y CU están en el horizonte. Su importancia radica en ayudar a reconocer la "remisión clínica", un punto final que indica que el niño se siente completamente bien.

Aunque la remisión clínica es primordial, es un resultado subjetivo y es insuficiente para determinar el verdadero control de la enfermedad. Si se deja como único objetivo, es posible que no capture el alcance total de la actividad de la enfermedad en curso, lo que podría resultar en progresión de la enfermedad y daño intestinal irreversible. Con el desarrollo de tratamientos efectivos durante los últimos 25 años, el objetivo actual para los niños es la "curación de la mucosa", un concepto que continúa evolucionando pero que esencialmente implica la resolución de la inflamación intestinal según lo determinado por una evaluación objetiva.²⁰

Actualmente, el método principal de evaluación de la enfermedad es la evaluación endoscópica, siendo la remisión endoscópica un objetivo de tratamiento aceptable. La ausencia de inflamación histológica se denomina “remisión profunda”. Pruebas de laboratorio como los marcadores inflamatorios séricos proteína C reactiva y eritrosedimentación y el marcador inflamatorio calprotectina en heces son objetivos intermedios importantes, pero son insuficientes para documentar la verdadera curación.

El objetivo de la remisión en las imágenes, tal como lo demuestra la ERM, está surgiendo y, en la práctica clínica, la mayoría de las veces es individualizado (ej., en un niño con inflamación transmural al momento del diagnóstico, la resolución de la inflamación transmural es un objetivo importante de la terapia). Restaurar una trayectoria de crecimiento normal, así como la progresión a través de la pubertad son objetivos de tratamiento críticos y sensibles al tiempo en niños con retraso de crecimiento o puberal.

Para la familia y para el niño con diagnóstico reciente de EII, una explicación de los objetivos y resultados del tratamiento es muy importante. Los padres y los pacientes deben entender la naturaleza y el alcance de su enfermedad, así como los objetivos de remisión: clínicos, de biomarcadores, endoscópicos y radiográficos. Lograr la remisión clínica puede mejorar la calidad de vida, pero el impacto del diagnóstico de una enfermedad crónica de por vida es emocionalmente consecuente.

Opciones de tratamiento realistas para la EII incluyen inyecciones, infusiones, posible hospitalización, procedimientos invasivos y cirugía, todos con efectos adversos conocidos y desconocidos que pueden afectar la calidad de vida de los pacientes de manera diferente. Sin embargo, una calidad de vida normal es un objetivo central alcanzable para la mayoría de los pacientes con EII. Para lograr esto, reconociendo las capas añadidas de enfermedad crónica al riesgo general de trastornos de salud mental en niños y adolescentes, la atención psicosocial dedicada, por parte de un psicólogo conductual calificado o un trabajador social capacitado, es un componente clave de la atención integral de niños con EII. Idealmente, un psicólogo pediátrico, capacitado y experimentado en niños con EII, debería estar disponible.

La psicología pediátrica es un área de especialización distinta de la de un psicólogo conductual infantil que no está específicamente alineada con una práctica activa centrada en la EII. Una apreciación de los síntomas y sutilezas relacionadas con el curso clínico de la EII es ideal y, a menudo, puede ser una contribución clave del trabajador social del equipo de tratamiento. El rol del trabajador social puede incluir la evaluación y el apoyo ante cuestiones conductuales del paciente y la familia, asistencia con las autoridades escolares y asuntos de seguros, y puede extenderse casi indefinidamente para apoyar al niño y a su familia.

Con la atención centrada en las implicaciones de un nuevo diagnóstico de una enfermedad crónica grave, es importante no pasar por alto garantizar la protección de las vacunas para los niños con EII. Al momento del diagnóstico de EII, se debe llevar a cabo una revisión del estado de vacunación, y las inmunizaciones deben actualizarse lo antes posible. Esto no siempre es factible, especialmente si la medicación inmunosupresora es inminente. Las recomendaciones actuales sugieren que los niños con EII deben vacunarse de acuerdo con el mismo calendario de vacunación seguido por niños sanos, incluso para la gripe y el SARS-CoV-2.²¹ Sin embargo, si están tomando un agente inmunosupresor, deben evitarse las vacunas a virus vivos. Más evidencia relacionada con recomendaciones específicas sobre eficacia, inmunogenicidad y seguridad serían bienvenidas.²²

La toma de decisiones compartida es una piedra angular de la medicina pediátrica, y los avances en las opciones de tratamiento para la EII han brindado crecientes oportunidades para que los equipos médicos puedan apoyar a los niños y las familias en la toma de decisiones que se alineen con sus valores y preferencias.²³ Por lo tanto, el proceso general implica el libre intercambio de información, determinando valores y preferencias del paciente y la familia, y la experiencia proporcionada por el equipo médico, sopesando los beneficios y riesgos de todos los enfoques aceptables. A medida que se lleva a cabo el plan de tratamiento, el niño, la familia y el equipo médico pueden sentirse seguros juntos en su decisión mutua, apreciando que la reevaluación periódica siempre es aconsejable, y estando preparados para hacer modificaciones en el plan según sea necesario.

> Medicamentos

Durante muchos años, el campo de la EII careció de ensayos clínicos confiables para examinar la eficacia de diversos medicamentos. Los ensayos de tratamiento farmacológico han resultado en algún progreso de la comprensión de qué fármacos usar y cómo usarlos adecuadamente. Sin embargo, los niños están en gran medida excluidos de estos ensayos y las estrategias de tratamiento pueden reflejar enfoques de la enfermedad del adulto, además de estudios limitados y experiencia anecdótica en niños. Descripciones de algunos de los medicamentos de uso más común se enumeran en la Tabla 4.

El tratamiento médico consta de 2 fases: la inducción inicial de la remisión de la enfermedad y luego el mantenimiento de esa remisión.

El mantenimiento de la remisión requiere un seguimiento periódico para garantizar que la remisión de la enfermedad sea duradera. Los corticosteroides se utilizan para tratar la inflamación de forma indiscriminada en la medicina pediátrica; sin embargo, siguen siendo medicamentos importantes para la inducción en la CU y, en menor grado, en la EC. Los corticosteroides no logran la cicatrización intestinal, pero pueden mejorar el control de la inflamación. En la CU, la clase objetivo más antigua de medicamentos, los ácidos 5-aminosalicílicos, son fármacos orales efectivos y seguros para pacientes con formas leves a moderadas de CU como agentes de inducción y mantenimiento.

La utilidad de la clase de medicamentos conocidos como inmunomoduladores ha disminuido debido a la eficacia superior y al perfil de seguridad de las terapias anti-TNF-α. La 6-mercaptopurina y la azatioprina son medicamentos de mantenimiento para la EC y la CU que ya no se recomiendan debido a su mayor riesgo de cáncer. El metotrexato, el otro inmunomodulador principal, es otro agente de mantenimiento, y su función principal en la actualidad es suprimir la formación de anticuerpos contra fármacos.

Los medicamentos biológicos se han convertido en el pilar del tratamiento de la EC y la CU graves. Los anti-TNF infliximab y adalimumab son efectivos tanto para la inducción como para el mantenimiento. Los nuevos agentes anti-IL-12/23 (ustekinumab) y anti-integrina (vedolizumab) para la EC y la CU no son todavía terapias de primera línea en niños, pero la experiencia temprana es prometedora.

Recientemente, los inhibidores de JAK de molécula pequeña están mostrando un éxito creciente en la EII en adultos, pero las consideraciones de seguridad siguen siendo un área de estudio incompleta que pueden limitar su amplia adopción en niños. Por último, los antibióticos han tenido un papel fundamental en el tratamiento de la EII, abarcando el tratamiento de abscesos intraabdominales y de gastroenteritis infecciosas recurrentes, la modulación de la disbiosis y como terapia adyuvante a corto plazo.

> Enfoques dietéticos

El rol de las intervenciones dietéticas terapéuticas es actualmente de creciente interés. Las intervenciones dietéticas han tenido durante mucho tiempo un papel central en el manejo de la EII en niños. En el nivel más básico, los niños con EII están en riesgo de desnutrición y, por lo tanto, pueden requerir reposición nutricional. Cuando los corticosteroides y los ácidos 5-aminosalicílicos eran las únicas opciones médicas, la administración de dietas de fórmula definidas se convirtió en un pilar para el tratamiento de las deficiencias nutricionales en muchos pacientes con EII y, a menudo, para ayudar a controlar los síntomas asociados con el consumo de dietas regulares.

La asociación de dietas basadas únicamente en fórmula y curación intestinal abrió el campo de la manipulación dietética como un enfoque de tratamiento primario.²⁴ El concepto de nutrición enteral exclusiva surgió y se convirtió en una modalidad de tratamiento primario para la EC pediátrica en Europa²⁵ y ha tenido una adopción moderada en los Estados Unidos.²⁶ Los mecanismos reales responsables de las respuestas terapéuticas informadas son inciertos, aunque los primeros estudios han apuntado hacia la alteración del microbioma intestinal.²⁷

La factibilidad limitada de una dieta basada únicamente en fórmula ha llevado a regímenes enterales modificados que combinan la dieta con nutrición enteral parcial y a la exploración de dietas de eliminación como posibles opciones de tratamiento. La dieta de carbohidratos específicos y la dieta de exclusión de la EC, así como la dieta mediterránea, contienen elementos para reducir los aditivos alimentarios, disminuir los productos de origen animal y limitar los granos refinados mientras aumentan las frutas y verduras.

El papel terapéutico potencial de la dieta aún no se ha delineado claramente.^28,29,30 Seguir un enfoque dietético en circunstancias donde el tratamiento médico es la elección óptima sigue siendo un desafío, en parte debido a limitaciones en la investigación clínica sólida sobre la terapia dietética. El riesgo de progresión de la enfermedad mientras se espera que cualquier terapia obtenga la máxima eficacia debe ser evaluado cuidadosamente tanto por el equipo de tratamiento como por el niño y la familia.

La búsqueda de tratamiento dietético requiere un equipo experto y dedicado, que incluya un dietista dedicado a la EII. Este profesional debe estar familiarizado con los signos, los síntomas, las complicaciones y los tratamientos relacionados con la EII. Internet, así como otros medios conocidos bien intencionados, exponen a los padres a regímenes nutricionales alternativos sustanciales. Estos pueden incluir suplementos desconocidos y brebajes potencialmente dañinos. Los padres pueden ocultar esta información a los médicos tratantes, pero en general lo discutirán con un dietista especializado en EII en quien confíen.

> Terapia microbiana

Debido a la contribución reconocida desde hace mucho tiempo de la composición microbiana alterada en el desarrollo y la persistencia de la EII, la modificación del microbioma intestinal sigue siendo un enfoque terapéutico anticipado. El trasplante microbiano fecal, en el que heces del donante se administran a la luz intestinal del paciente, se ha convertido en un tratamiento bien establecido para C. difficile recurrente en adultos y niños, incluso en aquellos con EII.³¹ El uso del trasplante microbiano fecal específicamente para la EII en ausencia de C. difficile, sin embargo, sigue bajo investigación, y algunos ensayos en adultos con CU parecen prometedores.

> Cirugía

La cirugía tiene un rol fundamental en el tratamiento de la EII en 3 áreas clave:

1) Emergencias/complicaciones urgentes (ej., perforación).

2) Daño intestinal irreversible (ej., estenosis fibrótica).

3) Enfermedad grave implacable refractaria al tratamiento médico.

Enfermedad de Crohn. En la EC, la intervención quirúrgica generalmente está justificada ante obstrucción intestinal (en general como resultado de la progresión de la enfermedad a la formación de estenosis) y perforación, que suele resultar en fístulas destructivas. Cuando hay enfermedad distal que no responde al tratamiento médico, la desviación del flujo fecal con creación de una ostomía temporal o permanente puede ser un enfoque terapéutico exitoso. La extirpación quirúrgica de enfermedad resistente puede ser un tratamiento eficaz para el sangrado con control inadecuado o la falla del crecimiento con o sin retraso puberal.

Estudios de cohortes multicéntricos han estimado que el riesgo de cirugía en niños con EC es del 9% a los 5 años y del 26% a los 10 años, con la mayoría de las cirugías ocurriendo dentro de los primeros 3 años de diagnóstico.^32,33 Los pacientes que fueron diagnosticados a una edad más avanzada, tenían enfermedad más grave, enfermedad estenosante, o enfermedad penetrante y estaban todos predispuestos a la cirugía, y la gravedad al momento del diagnóstico fue un predictor independiente de cirugía temprana. En conjunto, la cirugía es difícil de prevenir una vez que la enfermedad grave está presente. Un factor crítico en la prevención de las complicaciones intestinales de la EC es comenzar un tratamiento eficaz temprano, antes de la acumulación de importante daño intestinal.

Cuando la cirugía se convierte en una opción para los niños con EC, el potencial de recurrencia post operatoria debe discutirse temprano con el paciente y la familia. Aunque la mayoría de las intervenciones quirúrgicas supondrán la resección del intestino afectado, la cirugía no es una cura para la EC. Antes del uso generalizado de productos biológicos, se han informado tasas de recurrencia de EC sintomática después de una cirugía inicial del 17% al año, 38% a los 3 años y 60% a los 5 años. Los datos en adultos sugieren que el uso post operatorio de productos biológicos puede disminuir el riesgo de recurrencia de la enfermedad, pero esto queda por aclarar en los niños.

El fenotipo único de enfermedad fistulizante perianal en la EC a veces requiere intervención quirúrgica. Los abscesos perianales pueden requerir drenaje quirúrgico y pueden beneficiarse de la colocación de un sedal -un lazo de tubo flexible a través de la fístula con 2 aberturas externas-para mantener la permeabilidad y facilitar el drenaje.

Colitis ulcerosa. La cirugía en la CU generalmente implica una colectomía, es decir, la extirpación del órgano enfermo. En contraste con la EC, en la CU se reseca toda la carga de enfermedad, lo que en algunos se puede considerar como curativo. Aunque la “cura” quirúrgica potencial puede parecer atractiva, el curso post colectomía puede ser muy traumático, especialmente en el paciente con CU recién diagnosticada que había estado completamente bien semanas o meses antes de la presentación.

En el rango de edad pediátrica, aproximadamente del 10% al 15% de los niños con CU presentarán una enfermedad fulminante aguda. Estos pacientes generalmente tienen una apariencia tóxica y están muy enfermos. Mientras se procede a un manejo médico agresivo, la consulta quirúrgica es necesaria con urgencia. Antes del uso generalizado de medicamentos anti-TNF-α, estudios prospectivos multicéntricos mostraron que el riesgo de colectomía puede llegar al 19% dentro del primer año del diagnóstico para los niños que presentan una enfermedad grave desde el inicio.³⁴ Estos números decepcionantes dieron el impulso para el uso temprano de la terapia anti-TNF-α intravenosa a altas dosis; sin embargo, incluso durante la era anti-TNF-α, aunque las tasas de colectomía parecen ser más bajas, se estima que entre el 13% y el 14% de los niños con CU requerirá colectomía dentro de los 5 años del diagnóstico.^35,36

Si se requiere cirugía en un entorno de emergencia, especialmente si el niño está tomando corticosteroides en dosis altas y agentes inmunosupresores, los cirujanos probablemente preferirán la extirpación del colon con retención del muñón rectal distal (bolsa de Hartmann) e ileostomía terminal derivativa. Una proctectomía completa se realiza en una segunda cirugía. Para algunos pacientes, el regreso a una vida “normal” con una ileostomía es un alivio bienvenido a partir de una experiencia de enfermedad aguda que pone en peligro la vida. Para otros, vivir con una ostomía es una experiencia terrible y psicológicamente agotadora. La consulta profesional con un experto en salud mental infantil puede ser fundamental para el retorno exitoso del niño (y la familia) a una vida normal. Para una intervención quirúrgica que no sea de emergencia en la CU, se puede realizar una proctocolectomía completa en la cirugía inicial.

La cirugía reconstructiva que lleva a la continencia fecal rectal es un procedimiento electivo, con el momento determinado por la recuperación completa varios meses o incluso años después de la colectomía. El procedimiento restaurativo actual de última generación es la construcción de una bolsa ileal (bolsa en J)-anastomosis anal. El término bolsa en J se refiere a la forma final de la construcción quirúrgica de la bolsa a partir del intestino delgado restante, que se anastomosa al manguito remanente de tejido rectal o al canal anal. En la mayoría de las circunstancias, la cirugía restauradora en la CU pediátrica se realiza por etapas, con la etapa final que incluye desmontar la ileostomía. La meta es restablecer o mantener la continencia rectal con un hábito intestinal aceptable y una frecuencia de defecación de 3 a 6 movimientos intestinales cada 24 horas. Las ileostomías permanentes generalmente se consideran operaciones de último recurso y la anastomosis ileoanal directa (recta) rara vez se realiza actualmente.

Trastornos de la bolsa ileal. Aunque la bolsa ileal ha revolucionado la calidad de vida de los pacientes que requieren colectomía, se pueden desarrollar varios trastornos de la bolsa.³⁷ El trastorno más común, la reservoritis o pouchitis, es una condición inflamatoria sospechosa de ser el resultado de citoquinas pro-inflamatorias, isquemia de la mucosa, estasis fecal y sobrecrecimiento bacteriano. La tasa de pouchitis en niños oscila entre el 31,5% y el 67%, y tiende a desarrollarse dentro de los primeros 6 meses de la cirugía reconstructiva inicial.^38,39,40 El tratamiento de primera línea para la pouchitis son los antibióticos (ciprofloxacina o metronidazol). Las terapias para la pouchitis crónica incluyen antibióticos a largo plazo, probióticos, y, cada vez más, productos biológicos. La intervención endoscópica puede ser necesaria ante problemas mecánicos tales como el desarrollo de estenosis. Dichas intervenciones deben ser manejadas por endoscopistas familiarizados con las complicaciones, tratamiento y anatomía del reservorio quirúrgico, especialmente en niños. La eliminación de la bolsa y la creación de una ileostomía es el último recurso. Datos a largo plazo limitados sugieren que la pérdida de la bolsa puede ocurrir a mayores tasas en niños que en adultos.⁴¹

Riesgo de cáncer

Los pacientes con colitis extensa y prolongada tienen un mayor riesgo de carcinoma colorrectal.

Aunque hay alguna incertidumbre sobre el riesgo exacto, existe un acuerdo generalizado de que después de 8 a 10 años de enfermedad colónica, los pacientes deben realizarse una colonoscopia de vigilancia anual. El cáncer de colon es raro en la población pediátrica, pero después de 8 años de enfermedad está indicada la vigilancia colonoscópica.

Observaciones finales

Los tratamientos más nuevos y efectivos para la EII son costosos. Las restricciones financieras impuestas al proceso de toma de decisiones sobre el tratamiento por parte de la industria del cuidado de la salud (principalmente las aseguradoras) discriminan a los niños y aumentan la carga y las responsabilidades de quienes los tratan.⁴²

El foco en la sospecha temprana, el diagnóstico y el tratamiento óptimamente eficaz de los niños con EII es fundamental. Esperar la progresión de la enfermedad y las complicaciones inminentes antes de usar los mejores tratamientos es inaceptable. La diligencia y persistencia de la comunidad de EII, incluidos pacientes, familias, médicos, e investigadores, permitirán avanzar en el cuidado de la EII mediante progresos en investigación y la prestación de atención centrada en el paciente.

Tabla 1. Evaluación para EII

Historia y examen físico	Evaluación de laboratorio	Diagnóstico definitivo
Retraso de crecimiento (revisar las antiguas curvas de crecimiento) Pérdida de peso Dolor abdominal Diarrea con o sin sangre o tenesmo Historia familiar de EII u otras EIMI Artralgias o artritis Fiebre Fatiga Úlceras orales Exantema inexplicable Pérdida de interés en la escuela, hobbies, amigos, etc. Foco en la ubicación de los baños	Hemograma completo con recuento diferencial Eritrosedimentación Proteína C reactiva Pruebas de función hepática (albúmina) Panel de deficiencia de hierro Evaluación de patógenos en heces Sangre oculta en materia fecal Calprotectina en heces Vitamina D	Enterografía con resonancia magnética Resonancia magnética de pelvis Ileocolonoscopia con biopsia Endoscopia superior con biopsia
EII = Enfermedad inflamatoria intestinal; EIMI = enfermedades inflamatorias mediadas por inmunidad

Tabla 2. Asociaciones y manifestaciones extra intestinales de la EEI

Manifestaciones extra intestinales de la EII	Asociaciones con EII
Artralgias Artritis Eritema nodoso Colangitis esclerosante primaria pancreatitis Hepatitis crónica activa Iritis/uveítis Espondiloartritis anquilosante Soriasis Pioderma gangrenoso	Salud mental (incluyendo depresión y ansiedad) Complicaciones tromboembólicas venosas Pulmonares Neurológicas Óseas Mucocutáneas Cardiovasculares Cáncer

Tabla 3. Complicaciones intestinales de la EII

Complicación	Enfermedad de Crohn	Colitis ulcerosa
Estenosis	Puede representar la progresión de la enfermedad de Crohn inflamatoria	Rara
Fístula o absceso	Puede representar la progresión de la enfermedad de Crohn inflamatoria o estenosante	No
Perforación intestinal	Generalmente, no es una perforación libre, sino una progresión a través de la pared intestinal con formación de absceso o fístula.	Puede ocurrir, especialmente con colitis fulminante; generalmente, resulta en perforación libre con peritonitis
Sangrado severo o hematoquecia	Ocurre y puede estar asociado con el área de ulceración profunda	Se asocia con mayor frecuencia a colitis ulcerosa grave y extensa.
Megacolon tóxico	Improbable	Complicación conocida (pero rara)

Tabla 4. Tratamiento farmacológico para la EII

Tratamiento	Descripción	Estado
Aminosalicilatos
Sulfasalazina	Desarrollado en la década de 1940 con la intención de combinar una sulfa antibiótica con un agente antiinflamatorio (5-ASA).	Ampliamente utilizado como única terapia (junto con los corticosteroides durante gran parte de la última parte del siglo pasado). Los efectos adversos graves que amenazan la vida, como el síndrome de Stevens-Johnson y la insuficiencia hepática subaguda, llevaron al desarrollo de 5-ASA sin el componente sulfa. Debido a que está disponible en forma líquida, aún se puede usar ocasionalmente en niños que no pueden tragar pastillas.
Mesalamina	La forma más utilizada de 5-ASA; está disponible como comprimidos, comprimidos de liberación retardada, enemas rectales, espumas y supositorios.	La forma oral es la terapia inicial para la CU leve, los enemas se usan para la enfermedad colónica distal recalcitrante. (En general, se desaconseja su uso en la colitis de la EC, con resultados exitosos basados en informes anecdóticos).
Corticoesteroides
Budesonide	Corticosteroide oral o rectal con un importante metabolismo de primer paso por el hígado, lo que limita los efectos adversos sistémicos de los corticosteroides.	A veces se usa como terapia inicial para la EC ileocecal leve. Se encuentra disponible una forma de enema para la CU del lado izquierdo. Para estas indicaciones, es preferible a otros corticosteroides, pero debe considerarse solo para uso a corto plazo. Dependiendo de su efectividad, es un puente hacia un régimen de tratamiento a más largo plazo.
Prednisona, metilprednisolona, metilprednisona	Corticosteroides orales e intravenosos que son agentes antiinflamatorios efectivos para la inducción a corto plazo de la remisión en EC y CU moderadas a graves. Los efectos adversos graves limitan su uso. La remisión “sin corticosteroides” es un punto final común de los ensayos de medicamentos.	Se utilizan para inducir una remisión rápida en la CU moderada. La falta de efecto dentro de los 5 días se considera un signo de la necesidad de una terapia de rescate con terapia anti-TNF-α.
Inmunomoduladores
Azatioprina/6-mercaptopurina	Efectivo para mantener la remisión tanto en la EC como en la CU, ahora se usa cada vez más solo por un tiempo limitado para suprimir la formación de anticuerpos contra agentes biológicos.	Carcinógenos conocidos, ampliamente utilizados antes de la adopción de la terapia anti-TNF-α para la terapia de mantenimiento. Debido a su efectividad, algunos médicos y pacientes continúan usándolo. El metotrexato es un teratógeno conocido con preocupaciones adicionales especiales, incluida la hepatotoxicidad. Todos ellos están siendo reemplazados por agentes biológicos.
Metotrexato	Un antimetabolito que reemplazó a la azatioprina y la 6-mercaptopurina para el mantenimiento, pero es un teratógeno bien conocido con un perfil de seguridad limitado.
Antibióticos
Metronidazol Ciprofloxacina Rifaximina	Se usan para enfermedades perirrectales, abscesos y formación de fístulas. El uso para la EC de intestino delgado y la colitis de la CU o EC aguda es controvertido.	Algunas pruebas anecdóticas de uso exitoso en el tratamiento de la EC del intestino delgado y la colitis aguda por EC y CU. No hay pruebas clínicas satisfactorias de eficacia.
Agentes biológicos
Infliximab (y biosimilares)	Dirigido al TNF-α. Terapia de primera línea para las formas moderadas a graves de EC y CU.	Más eficaz y con el mejor perfil de seguridad. Primeros agentes que tienen la capacidad de alterar el curso de una enfermedad agresiva. Sin vacunas de virus vivos mientras esté en terapia anti-TNF-α.
Vedolizumab Adalimumab	Dirigidos a las integrinas α4β7	Agentes actualmente bajo investigación para uso en pacientes menores de 18 años. Aprobado para uso en adultos.
Ustekinumab	Dirigido a la subunidad p40 de IL-12 e IL-23
Agentes de molécula pequeña
Tofacitinib	Inhibidor de kinasa Janus	Agentes actualmente bajo investigación para uso en pacientes menores de 18 años. Aprobado para uso de adultos.
Ozanimod	Modulador del receptor S1P
Inhibidores de la calcineurina (tacrolimus, ciclosporina)	Agentes no aprobados usados ocasionalmente en situaciones muy especiales como terapia de “rescate” para evitar la colectomía	Agentes no aprobados con efectos adversos graves conocidos
Talidomida	Raramente utilizado.	Teratógeno conocido con otros efectos secundarios importantes
Probióticos	Ampliamente utilizados.	Evidencia inadecuada para definir un rol terapéutico.
Terapia dietética	Ver texto Dieta de carbohidratos específicos Dieta de exclusión par EC Dieta mediterránea	Apropiado para situaciones terapéuticas específicas con pacientes y familiares muy motivados
5-ASA = 5-aminosalicilato; EC = Enfermedad de Crohn, IL = interleucina; TNF-α = Factor de necrosis tumoral-α, UC = Colitis ulcerosa

Comentario

La EII, término históricamente aplicado a la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, afecta notablemente la calidad de vida del paciente y de su familia y presenta complicaciones a veces impredecibles.

Con una gama más amplia de opciones terapéuticas y un fenotipo de enfermedad más preciso, los enfoques personalizados han mejorado el curso y las perspectivas de los pacientes que antes se veían obligados a elegir entre las complicaciones de su enfermedad o los efectos adversos de las terapias.

Resulta fundamental abordar esta enfermedad de forma multidisciplinaria, para alcanzar un diagnóstico precoz, cubrir las necesidades de los pacientes, instaurar el mejor tratamiento según evolución, y acompañar a las familias en el proceso, mientras se avanza en la investigación para mejorar su manejo.

Resumen, traduccion y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol

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