Introducción
La venlafaxina (VEN) es un antidepresivo bicíclico que forma parte de la familia de los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, aprobado en 1993 para el tratamiento de los trastornos depresivos y la ansiedad. Su uso más frecuente en la actualidad consiste en las depresiones resistentes al tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), aunque la información acerca de su mayor eficacia es contradictoria. La farmacodinamia de la VEN sostiene esta noción, pero la gran variabilidad interindividual en cuanto a los efectos terapéuticos y los efectos adversos de los antidepresivos siempre son factores a tener en cuenta.

Con el advenimiento de la monitorización terapéutica de los fármacos (MTF) y la caracterización genotípica de los biomarcadores que predicen la variabilidad interindividual de la respuesta a cada agente, es posible conocer la farmacocinética de la VEN para predecir su eficacia en cada paciente.

El objetivo de la presente revisión fue destacar los aspectos principales de la farmacocinética de la VEN, resumir la información disponible acerca de los factores clínicos que pueden afectarla e identificar los potenciales biomarcadores fenotípicos, genéticos o ambos que permitan optimizar la farmacoterapia de la depresión.

Propiedades farmacocinéticas
La venlafaxina se absorbe rápidamente y de manera extensiva por la vía oral; pero debido al efecto importante de primer paso hepático, su biodisponibilidad ronda el 40% a 45%. Su metabolito principal, de carácter activo, es la O-desmetilvenlafaxina (ODV), comercializada como desvenlafaxina en varios países. Su potencia y su actividad farmacológica son similares a los de la droga madre, en tanto que otros de sus metabolitos son clínicamente irrelevantes. Los alimentos no impactan en la absorción de la VEN. La distribución de la VEN y la ODV es generalizada; ambos compuestos se unen en forma limitada (27% y 30%, respectivamente) a las proteínas plasmáticas. Estos agentes atraviesan la barrera placentaria y llegan a la leche materna.

La distribución de los fármacos puede verse afectada por la glucoproteína P (GPP), ya que ambos son sus sustratos. Este transportador de eflujo puede limitar el acceso de la VEN y sus metabolitos al tejido cerebral, por lo que las diferencias en su expresión y en su actividad pueden afectar la variabilidad interindividual en la respuesta terapéutica a estos compuestos. La principal vía de excreción de los metabolitos de la VEN es la urinaria (92.1%), mientas que una parte pequeña abandona el organismo sin ser metabolizada. La vida media de la VEN es de 5 horas y la de la ODV, de aproximadamente 11 horas.

Vías metabólicas
La gran importancia de las vías metabólicas de la VEN obliga a su consideración por separado del resto de su farmacocinética. Las isoenzimas hepáticas del sistema enzimático citocromo P450 (CYP) 1A2, 2D6, 2C9, 2C19 y 3A4 están involucradas en la metabolización. El CYP2D6 media la reacción principal, la O-desmetilación a ODV, en tanto que otras reacciones de N- y O-desmetilación son de menor relevancia. Varios metabolitos participan en las reacciones de conjugación. La O-desmetilación de la VEN por parte del CYP2D6 toma como sustrato principal al enantiómero-R. Las personas con metabolismos lentos presentan menores niveles plasmáticos de ODV y mayores concentraciones de VEN que aquellas con metabolismos rápidos. Sin embargo, otros citocromos, como 2C9 y 2C19, también pueden catalizar la misma reacción.

Factores que afectan la farmacocinética
Aparentemente, la edad puede aumentar la vida media de la VEN y la ODV. En un estudio, los pacientes mayores de 60 años presentaron niveles plasmáticos de estos compuestos 46% más elevados que los individuos más jóvenes. En este mismo protocolo, las mujeres mostraron elevaciones de un 30% en comparación con los varones. En cuanto a las variaciones en la masa corporal, muy frecuentes en la depresión, un estudio no halló correlación entre esta característica y los niveles plasmáticos de VEN o de ODV. Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con precaución dado el bajo número de participantes (n = 24).

En un trabajo, el tabaquismo sí afectó las concentraciones de VEN y sus metabolitos: los fumadores presentaron niveles plasmáticos más bajos, probablemente debido a la inducción del CYP1A2 por parte del humo de tabaco.
Por su parte, la insuficiencia renal y la insuficiencia hepática pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de VEN y ODV, además de incrementar su vida media. La dosis de VEN debe reducirse en un 50% en caso de insuficiencia hepática leve a moderada o insuficiencia renal grave, y aún más en casos de insuficiencia hepática grave.

En cuanto a las interacciones con otros psicofármacos, el bupropión, un inhibidor potente del CYP2D6, puede aumentar las concentraciones de VEN y causar efectos adversosserotoninérgicos y noradrenérgicos, dependientes de la dosis, graves, como ansiedad, inquietud y aumento de la presión arterial. La fluoxetina puede causar síntomas similares si se la asocia con la VEN o cuando se realiza el cambio de fármacos antidepresivos a esta última, debido a la vida media muy prolongada de la primera.

Polimorfismos genéticos: GPP e isoenzimas del CYP450
La expresión de variantes de la GPP que confieren una disminución en la actividad de bomba de la molécula puede determinar una mayor exposición a la VEN. Esta variabilidad puede influir en la eficacia terapéutica del fármaco. Se han demostrado relaciones entre las mutaciones del gen transportador de drogas, ABCB1 y las probabilidades de remisión de los pacientes en tratamiento con antidepresivos.

Por su parte, las variantes genéticas de los CYP450 pueden tener un impacto importante en las diferencias interindividuales de la respuesta a los fármacos. Según la isoenzima microsomal afectada por un polimorfismo, el metabolismo de la VEN puede variar de manera considerable.

Biomarcadores genéticos y fenotipos metabólicos
Los polimorfismos en los genes que codifican a los CYP450 permiten clasificar a los individuos según su tasa de metabolismo: lento, intermedio, extensivo y ultrarrápido. El fenotipo extensivo es el más común en la población general. En este contexto, la combinación de métodos genéticos y la MTF puede ser útil para individualizar distintos regímenes de dosis de VEN; no obstante, el conocimiento del genoma no sirve por sí solo para predecir el perfil de cada paciente.

En cuanto al CYP2D6, se cuenta con varios agentes para evaluar su fenotipo. La razón ODV/VEN también es un biomarcador útil. Además, varios ensayos destacaron el papel fundamental de este citocromo en las concentraciones de VEN y ODV y en su área bajo la curva. Los perfiles metabólicos también se han relacionado con distintos efectos adversos de la VEN en diversos trabajos.

Conclusiones
La VEN es una de las alternativas más seguras y eficaces para el tratamiento de la depresión resistente a los ISRS. Sin embargo, se observa gran variabilidad interindividual en la respuesta terapéutica. Entre los diversos factores involucrados, los polimorfismos genéticos en las enzimas metabolizadoras del fármaco desempeñan un papel fundamental. El conocimiento de los distintos fenotipos metabólicos puede ayudar a identificar los biomarcadores predictivos de la eficacia y de la seguridad del agente en cada paciente.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica

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Biomarcadores del metabolismo de la Venlafaxina

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