Presentación de un caso

Una mujer de 47 años es derivada para la evaluación del síndrome de Cushing. La historia del paciente re vela un buen control de la diabetes mellitus tipo 2, mediante 2 agentes hipoglucemiantes orales, y la hipertensión, para la que toma 3 medicamentos. En el interrogatorio, la paciente informó que no toma suplementos de hierbas o medicinas alternativas y nunca había tomado esteroides. No tiene antecedentes de osteoporosis, depresión, aumento de peso, irritabilidad o fatiga.

Pesa 67,7 kg., y su índice de masa corporal es de 26 kg./m2. Su presión arterial 128/80 mm. Hg y su frecuencia cardíaca, 68 latidos/min. Su cara es muy redonda con almohadillas de materia grasa preauriculares prominentes, como así las almohadillas cervicales posteriores y supraclaviculares. No presenta debilidad muscular proximal, estrías, hematomas, acné, hirsutismo o piel fina.

Dos determinaciones de colesterol libre en orina de 24 horas estaban muy elevadas (2.237 y 2.736 para un normal de 120-384 nmol/d) lo que sugiere el síndrome de Cushing. El nivel de cortisol sérico matinal en ayunas era 404 (normal 170-720 nmol/L) y la concentración de la hormona adrenocorticotrofina (ACTH) en el límite superior normal 10,6 pmol/L (0,0-10,1 normal).

La prueba de supresión de de la noche a la mañana con una dosis elevada de dexaametasona (8 mg) mostró una supresión adecuada del cortisol (37 nmol/L) y de ACTH (2,0 pmol/L). Una resonancia magnética de la silla turca no dio resultados concluyentes, mostrando una sutil anormalidad en el lado derecho de la hipófisis.

¿Cuál es su diagnóstico?

a. Tumor secretor de ACTH ectópico.

b. Enfermedad de Cushing (adenoma hipofisario).

c. Uso de esteroides exógenos.

d. Estrés extremo

e. Adenoma suprarrenal productor de cortisol

Comentarios

El diagnóstico más probable es (b): enfermedad de Cushing (adenoma hipofisario). La paciente presenta niveles de ACTH dentro de un amplio rango, desde el límite superior normal hasta cifras elevadas de ACTH, que pueden provenir de más de una causa de síndrome de Cushing. El exceso de producción de ACTH por un adenoma hipofisario (enfermedad de Cushing) es una de ellas, la constelación de un gran grupo de signos y síntomas que reflejan una eleva y prolongada exposición inapropiada de los tejido a la acción de los glucocorticoides. La supresión de cortisol con dosis elevadas de dexametasona y los resultados de la resonancia magnética inclinan hacia una causa pituitaria. Sin embargo, la enfermedad de Cushing no era el diagnóstico correcto de esta instancia. Antes de debatir la razón, los autores hacen una revisión breve del síndrome de Cushing, ya que para hacer una revisión minuciosa, aconsejan a los lectores a consultar la evidencia basada en las guías de práctica clínica de la Sociedad de Endocrinología.

En la fisiología normal, distintos factores de estrés inducen la liberación de la hormona liberadora de corticotrofina por el hipotálamo, dando lugar a la liberación de ACTH por la hipófisis. El cortisol y los andrógenos suprarrenales (por ej., el sulfato de dehidroepiandrosterona) son, a su vez, liberados por las glándulas suprarrenales. El cortisol tiene un efecto inhibitorio sobre la liberación de la hormona liberadora de corticotrofina y ACTH, que cierra este ciclo de retroalimentación negativa.

En el síndrome de Cushing endógeno de origen hipofisario, este sistema de retroalimentación negativa ya no funciona en forma adecuada. El resultado es un aumento de la liberación de cortisol lsuprarrenal y de sulfato de dehidroepiandrosterona, secundario a la estimulación continua por la ACTH. El síndrome de Cushing suprarrenal, independiente de la producción de esteroides por la glándula suprarrenal, generalmente es el resultado de la supresión de ACTH.

En el síndrome de Cushing exógeno, la administración de glucocorticoides exógenos suprime el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal, resultando en niveles bajos de ACTH y del sulfato de dehidroepiandrosterona.

El síndrome de Cushing endógeno es poco frecuente, con una incidencia de 2-3 por millón por año. Sin embargo, el diagnóstico es importante ya que la enfermedad conlleva morbilidad y mortalidad. Los niveles elevados de cortisol pueden estar asociados con el alcoholismo, la depresión o la obesidad. El diagnóstico del síndrome de Cushing más difícil con la coexistencia de tales condiciones.

¿Cuándo se debe sospechar el síndrome de Cushing?

Una historia completa y un examen físico son fundamentales para determinar la indicación de un pretest diagnóstico de síndrome de Cushing. Los pacientes se presentan con una amplia gama de características clínicas y no es necesario ningún síntoma para el diagnóstico. Un cociente de probabilidad positiva (CP) elevado para el síndrome de Cushing se ha encontrado en la presencia de equimosis (CP 10.0-11.3), osteopenia o fractura (CP 8.0-13.8), debilidad muscular proximal (CP 8.0-12.6) e hipertensión (CP 4.35-5,29). Muchos de los signos y síntomas del síndrome de Cushing son comunes en la población general. Pero si se producen en una fase poco habitual de la vida (por ej., la hipertensión u osteoporosis en una persona joven) o si están presentes características múltiples y progresivas (en particular, el empeoramiento del control de la diabetes o de la hipertensión), entonces debe sospecharse la presencia del síndrome de Cushing.

Las características del síndrome de Cushing causado por esteroides exógenos varían dependiendo de la dosis de los esteroides utilizados y la duración de su uso. Hay ciertas señales (por ej., cataratas, aumento de la presión intraocular, necrosis de la cabeza femoral, osteoporosis y pancreatitis) están más comúnmente asociados con el síndrome de Cushing exógeno. Otros signos, como el hirsutismo y los niveles elevados del sulfato de dehidroepiandrosterona son más sugestivos de esteroideogénesis endógena.

Manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing
Manifestaciones	Porcentaje
Obesidad o ganancia de peso Plétora facial Cara redonda Disminución de la libido Piel fina Disminución del crecimiento lineal Irregularidades menstruales Hipertensión Hirsutismo Depresión o labilidad emocional Hematomas fáciles Intolerancia a la glucosa Debilidad Osteopenia o fractura Litiasis renal	95% 90% 90% 90% 85% 70-80% 80% 75% 75% 70% 65% 60% 60% 50% 50%

Exclusión de síndrome de Cushing exógeno

Cuando existe sospecha clínica de síndrome de Cushing, el primer paso es excluir el consumo de glucocorticoides, siendo ésta la causa más frecuente de síndrome de Cushing. Cushing exógeno. Por lo general, es el resultado del tratamiento oral o parenteral con dosis elevadas de glucocorticoides pero también se ha comprobado luego de la administración de preparados para inhalación, oculares y dermatológicos. También se han reportado casos de síndrome de Cushing por dosis bajas de glucocorticoides administrados junto con medicamentos que inhiben su metabolismo.

Causas de síndrome de Cushing exógeno
Vía de administración del esteroide	Ejemplos de esteroides
Oral	Prednisona, dexametasona, metilprednisolona, acetato de megestrol, suplementos con betametasona. Hierbas chinas (especialmente con propiedades antiinflamatorias).
Inhalación*	Fluticasona utilizada con inhibidores de la proteasa en el tratamiento del VIH; budesonida usada con itraconazol en pacientes con fibrosis quística.
Tópica¥	Cremas cosméticas para el blanqueo de la piel o ungüentos con clobetasol.
OcularŦ	Colirios con glucocorticoides.
Inyecciones intradérmicas o intraarticulares	Triamcinolona.
NasalΦ	Betametasona.
Rectal	Betametasona.
Inyección para bloqueo nervioso	Metilprednisona.
*Especialmente en combinación con medicaciones que bloquean el metabolismo de los esteroides. ¥Las cremas aplicadas en la zona genital pueden contaminar las muestras de orina y causar un nivel elevado de cortisol libre urinario positivo sin causar realmente hipercorticortisolismo. ŦPuede ocurrir con el uso no supervisado prolongado. Φ Los niños son particularmente vulnerables.

Pruebas de detección del síndrome de Cushing endógeno

Después de haber excluido una causa exógena, se utilizan pruebas de diagnóstico para determinar si realmente existe hipercortisolismo. Tres son pruebas de detección de uso común.

Pruebas para detectar el hipercortisolismo
Prueba	Resultado sugestivo de SC	Principio de la prueba	Observaciones
Excreción de cortisol en orina de 24 horas	Cortisol: > límite superior normal	Confirmar que el cortisol está elevado	La sensibilidad del test es menor si la creatininemia es < 60 mL/min por 1.73 m2
Supresión nocturna con 1 mg de dexametasona	Cortisol: > 50 nmol/L a las 8-9 a.m.	Muestra la pérdida de la sensibilidad normal a la realimentación negativa	No es preciso cuando está alterada la globulina que se une al cortisol (por ej. Anticonceptivos orales).
Nivel de cortisol en saliva	Cortisol nocturno: >4 nmol/L	Muestra la pérdida del ritmo diurno del cortisol	No está disponible en todos los laboratorios.

Se recomienda al menos 2 determinaciones de cortisol, en orina y saliva. Los resultados anormales de la prueba son una indicación de derivación al endocrinólogo para evaluar la probabilidad de síndrome de Cushing. Si está indicado, el endocrinólogo realizará investigaciones adicionales para determinar la causa exacta de la hipersecreción de cortisol. Primero, se deben diferenciar las causas endógenas y exógenas. Cuando se considera una causa endógena, hay que distinguir entre las causas ACTH dependientes (es decir, enfermedad de Cushing, producción ectópica de la ACTH, producción ectópica de la hormona liberadora de corticotrofina) y ACTH independientes (por ej., adenoma o carcinoma de las glándulas suprarrenales).

¿Cuál es el próximo paso?

a. Resección transesfenoidal del adenoma hipofisario.

b. Toma de muestras del seno petroso inferiores para ACTH.

c. Control de los síntomas durante el seguimiento.

d. Repetición de las pruebas de orina de 24 horas para cortisol libre.

e. Resección suprarrenal bilateral

En el paciente presentado, el nivel de cortisol urinario estaba 6-7 veces elevado por encima del límite superior del límite normal, lo que generalmente indica el diagnóstico de síndrome de Cushing. Su ACTH por la mañana no estaba suprimida, lo que sugiere más una forma de síndrome de Cushing ACTH dependiente que un adenoma suprarrenal. Si es necesario posteriormente se deberá diferenciar si la ACTH es hipofisaria (es decir, enfermedad de Cushing) o proviene de una fuente exógena.

En ausencia de imágenes concluyentes en la resonancia magnética de la hipófisis, el siguiente paso sería tomar una muestra del seno petroso inferior para determinar la ACTH. Sin embargo, los autores observaron que la paciente presentaba una aparente discrepancia entre la excreción urinaria muy elevada de cortisol y su presentación clínica. Le faltaba la miopatía proximal, no tenía moretones o estrías, y su presión arterial y la diabetes estaban bien controladas.

Por lo tanto, en la visita de seguimiento, se le preguntó específicamente si estaba usando algún tipo de crema, ungüento o loción a lo que la paciente informó de que había estado usando una crema de hidrocortisona al 2,5% durante más de 20 años para tratar la picazón en los brazos, cara, ingle y vagina. No había considerado que la crema era un medicamento y por lo que no lo había mencionado antes. Se le indicó interrumpir su aplicación. Una muestra de orina de 24 horas recogida en el sexto y séptimo días después de la interrupción de la crema mostró valores normales de cortisol de 225 y 153 mmol/día. Para descartar el síndrome de Cushing cíclico, se repitieron las recolecciones de a 1 y 2 meses después. Los resultados seguían siendo normales. La crema de hidrocortisona puede causar una excreción urinaria elevada de cortisol a través de dos mecanismos. Uno consiste en la absorción de las cremas con una potencia elevada de esteroides y ha sido informada en niños cuando se utilizan cremas inapropiadas para la dermatitis del pañal, dando como resultado el síndrome de Cushing y la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal infantil. Esto también ha sido descrito en adultos que utilizan cremas dermatológicas sin aclarar que contienen esteroides. El segundo mecanismo implica la contaminación directa de la orina durante la micción. En dos pacientes que utilizaban una crema antifúngica combinada con hidrocortisona al 1% para la candidiasis vaginal. En la paciente aquí presentada , éste es el mecanismo es más probable, porque la absorción de hidrocortisona habría dado lugar a niveles elevados de cortisol sistémico sugiriendo los síntomas del síndrome de Cushing. La realimentación negativa intacta por la acción de la hidrocortisona absorbida sobre la secreción de ACTH hipofisaria probablemente se ha traducido en una supresión tanto de la ACTH como del sulfato de dehidroepiandrosterona.

Este escenario muestra cómo la aplicación tópica vaginal con una crema que contiene hidrocortisona puede causar niveles de cortisol urinario elevados falsos que imitan la enfermedad de Cushing. A menudo, tales cremas se usan sin receta médica. Los pacientes pueden considerar que las lociones tópicas, las cremas y los ungüentos no son medicamentos ni consideren pertinente su informe para la evaluación del síndrome de Cushing. Si no se hubiese descubierto que la paciente utilizaba una crema con esteroides, el diagnóstico presuntivo se habría inclinado hacia un adenoma hipofisario, y es probable que hubiera sido objeto de un muestreo del seno petroso, el cual es un procedimiento invasivo. Es importante contar con una información específica sobre el uso por el paciente de otras terapias locales. Si se conocen, podría impedir pruebas innecesarias y costosas y posibles daños asociados con investigaciones o terapias invasivas.

♦ Traducción: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna

Referencias

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