≈ INTRODUCCIÓN

En los países desarrollados, el cáncer causa más muertes en la infancia que cualquier otra enfermedad grave, incluyendo la meningitis. La leucemia es la enfermedad maligna más común de la infancia, con una incidencia anual cercana a los 4000 casos en EE.UU. y a los 450 casos en el Reino Unido, y es responsable de un tercio de las muertes por cáncer infantil.

Sin embargo, la leucemia pediátrica es una enfermedad de baja prevalencia en la atención primaria, en los departamentos de urgencias y en los ambientes de pediatría general. Un médico general, por ejemplo, es probable que se encuentre con un niño con cáncer sólo una vez cada 20 años. La presentación temprana de la leucemia pediátrica, con síntomas no específicos a menudo imitando enfermedades comunes y auto-limitadas, complica el desafío diagnóstico que enfrentan los clínicos en una primera instancia.

Mejorar el diagnóstico precoz del cáncer es una prioridad clave para muchos servicios de salud. El Plan de Cáncer del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido, por ejemplo, estipula que todos los pacientes con sospecha de cáncer, incluidos los niños, deben ser evaluados por un especialista dentro de las dos semanas de la derivación. La guía subsecuente del Instituto Nacional de Salud y Cuidado de Excelencia (en inglés, NICE) detalla una serie de signos y síntomas específicos que deben alertar a los médicos a considerar el cáncer en los niños y, en el caso de la leucemia, a tomar muestras de sangre o derivar inmediatamente.

A pesar de estos intentos, la gran mayoría de los casos de cáncer en los niños todavía no se diagnostican a través de la vía de remisión urgente dentro de las 2 semanas. En un estudio reciente, el 98% de los casos de cáncer infantil en el Reino Unido fueron identificados por otras vías, tales como presentaciones directas a los departamentos de emergencias o derivaciones hospitalarias no urgentes desde el entorno de la atención primaria.

Con el fin de mejorar la comprensión de la presentación temprana de la leucemia pediátrica, se planteó como objetivo identificar sistemáticamente y cotejar todos los datos existentes sobre sus signos y síntomas presentes antes, o al momento del diagnóstico.

≈ MÉTODOS

► Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en MEDLINE y EMBASE desde su inicio hasta diciembre de 2014 mediante una combinación de títulos y textos libres incorporando los términos "leucemia" y "diagnóstico", y limitadas a lactantes, niños y adolescentes. También se evaluaron las listas de referencias de los estudios incluidos buscando estudios potencialmente relevantes. No se aplicó ninguna restricción de idioma.

► Selección de los estudios

Se consideraron para la selección todos los estudios de investigación primaria, ya sea retrospectivos o prospectivos, y de cualquier diseño (por ejemplo, cohorte), que describieran la frecuencia de signos y síntomas al momento del diagnóstico en un mínimo de 10 niños (0-18 años) con cualquier tipo de leucemia. Se eliminaron los estudios duplicados.

Los estudios con casos seleccionados en base a la presencia de solamente ciertas características clínicas de la leucemia (por ejemplo, sólo manifestaciones músculo-esqueléticas o gastrointestinales) fueron excluidos para evitar dar un peso desproporcionado a esas características en la síntesis de los datos. También se excluyeron los estudios que informaban datos sobre adultos y niños en los que fue imposible extraer los datos pediátricos. Las dudas con respecto a la selección de los estudios se discutieron entre los autores.

Un investigador evaluó los títulos y los resúmenes de todos los estudios, excluyendo los claramente irrelevantes. Dos investigadores examinaron de forma independiente el texto completo de los estudios seleccionados para evaluar su admisibilidad.

► Evaluación de calidad

Una vez reunida la lista de los estudios elegibles para su potencial inclusión utilizando los criterios anteriores, dos revisores evaluaron de forma independiente el riesgo de sesgo en los resultados de estos estudios para asegurar que sólo aquellos estudios con un riesgo de sesgo aceptable fueran incluidos en esta revisión.

No hay una lista de control de calidad simple y bien validada para la evaluación de los estudios de cohorte retrospectivos, por lo que los autores construyeron una lista de verificación basada en puntos relevantes de la guía informativa para estudios observacionales MOOSE (meta-análisis de estudios observacionales en epidemiología), la guía informativa para estudios de cohorte STROBE (fortalecimiento de la publicación de estudios observacionales en epidemiología), la escala para estudios no aleatorios Newcastle-Ottawa y la guía para estudios caso-control y de cohorte CASP (programa de habilidades de evaluación crítica).

La calidad se evaluó como "aceptable" o "inaceptable" en tres dominios: definición de leucemia, selección de los casos y métodos para extraer datos de los casos incluidos. El término "aceptable" para la definición de caso requirió de casos definidos de acuerdo con los hallazgos en la médula ósea. El término "aceptable" para la selección de casos requirió de al menos dos características iniciales claramente documentadas en los participantes; características de los casos representativos de los niños con ese tipo de leucemia (es decir, distribución por edad y sexo de los casos en relación con la epidemiología conocida de las leucemias pediátricas); y una muestra comprendiendo todos los casos consecutivos durante el período de estudio, o ante la falta de consecución, las razones de la omisión de los casos documentados.

El término "aceptable" para la extracción de datos requirió el uso de una proforma estandarizada de recolección de datos y/ o la medición objetiva de los signos (por ejemplo, confirmación ecográfica de la sospecha de organomegalia). Los desacuerdos entre los dos revisores se discutieron con un tercer revisor. Sólo los estudios que pasaron dos o más dominios según todos los revisores se incluyeron en esta revisión.

► Extracción de datos

Los datos de los estudios incluidos fueron extraídos por un revisor usando una proforma estandarizada y luego fueron verificados por un segundo revisor. Las características extraídas de los estudios incluyeron período de estudio, número y tipo de centros, diseño del estudio, métodos de reclutamiento, tamaño de la muestra y edad de los niños. Los signos y síntomas presentados se registraron según lo descripto en cada estudio, así como el número de niños presentando cada característica.

Cuando un síntoma o signo no se registró en un estudio, no se hizo ningún supuesto acerca de si esa característica se había producido o no en la población (es decir, no se asumió que la ausencia de registro fuera equivalente a la ausencia de esa característica). Los autores cotejaron la extracción de datos de los otros para garantizar exactitud. No se contactó con los autores de los artículos incluidos con información faltante.

► Análisis estadístico

Se utilizó STATA V.11.1 para calcular las proporciones simples y los desvíos estándar (DE) de las proporciones para cada característica presente en cada estudio incluido. Cuando se consideró clínicamente apropiado, las características que los autores consideraron similares fueron agrupadas (por ejemplo, "petequias", "púrpura" y "petequias/púrpura" se combinaron en una sola categoría, "petequias/púrpura"). Las características no se agruparon cuando no fueron clínicamente sensibles o cuando no se informaron con la claridad suficiente como para evitar una posible doble contabilidad.

Se calcularon las proporciones agrupadas de los niños presentando cada característica. Anticipando la alta heterogeneidad entre los estudios incluidos, se realizó un meta-análisis de efecto aleatorio utilizando el método de DerSimonian y Laird y métodos estándar para calcular el I² como una estimación de la heterogeneidad. Además, se realizaron a priori tres análisis de subgrupos para explorar las razones de la heterogeneidad y generar nuevas hipótesis: (1) tipo de leucemia; (2) año de publicación y (3) estado de ingresos del país en el que el estudio fue realizado, según lo definido por los criterios de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico al momento en el que el estudio fue llevado a cabo.

Se realizaron análisis de subgrupos según el tipo de la leucemia, el nivel de ingresos del país y la fecha de publicación del estudio ya que, en base a la literatura existente, los autores sintieron que estas circunstancias podrían plausiblemente afectar la velocidad de presentación de los niños, la accesibilidad al sistema de salud, el cuidado y los cambios en la conducta de búsqueda de salud, así como la posibilidad de diferentes características clínicas en función del tipo de leucemia. Se utilizó exactamente la misma técnica, DerSimonian y Laird, como para los análisis principales.

≈ RESULTADOS

► Resultados de la búsqueda

Después de la eliminación de los duplicados, se identificaron 12.303 documentos. Se excluyeron 11.889 después de evaluar los títulos y resúmenes, y 381 más después de la evaluación del texto completo. Las listas de referencias de los estudios incluidos no aportaron estudios elegibles adicionales. No hubo diferencias entre los autores con respecto a si un estudio en particular debía ser incluido.

► Características de los estudios incluidos

Treinta y cinco estudios cumplieron los criterios de elegibilidad y fueron considerados para su inclusión, con dos siendo excluidos posteriormente por motivos de calidad. Los 33 estudios incluidos se realizaron en 21 países y describieron los síntomas y signos presentes en un total de 3084 niños. Todas fueron cohortes retrospectivas de entre 10 y 406 participantes, y ningún estudio comparó casos con controles.

La mayoría de los estudios (n = 26) identificaron casos de los registros médicos solamente; otros también utilizaron los registros nacionales y regionales de leucemias infantiles (n = 4), los certificados de defunción (n = 2), los informes de patología (n = 1), datos de ensayos clínicos (n = 1) y registros de atención primaria (n = 1). Los 33 estudios obtuvieron los datos de las historias clínicas hospitalarias escritas. Un estudio también obtuvo datos de los registros de atención primaria, y de otros registros hospitalarios complementados con datos de un cuestionario completado por los pacientes y/o padres.

► Riesgo de sesgo de los estudios incluidos

Todos los estudios incluidos definieron los casos utilizando criterios de médula ósea y documentaron claramente las características basales de los participantes como la edad y el sexo, que fueron consistentes con la epidemiología conocida de las leucemias pediátricas. Sólo 13 estudios (39%) incluyeron todos los casos consecutivos dentro del período de estudio, con otros 3 estudios (9%) describiendo por qué una proporción de casos potencialmente elegibles fueron excluidos. En los 17 estudios restantes (4%), la proporción de casos consecutivos incluidos fue poco clara.

Una de las debilidades de los estudios incluidos fue la falta de claridad acerca de cómo se generó la lista de las características clínicas de la leucemia y en qué momento de la vía diagnóstica las características clínicas fueron registradas. Quince estudios mencionaron explícitamente que los signos y síntomas reportados se produjeron "al momento del diagnóstico", mientras que dos estudios también informaron síntomas desde el punto de inicio de los síntomas hasta el diagnóstico. Los 16 estudios restantes fueron poco claros con respecto a si los síntomas reportados ocurrieron al y/o antes del diagnóstico.

► Frecuencias agrupadas de los síntomas y signos a partir del meta-análisis

El número de los diferentes signos y síntomas reportados en estudios individuales variaron de 6 a 23 (mediana = 11). En general, se reportaron 95 signos y síntomas separados. Los autores fueron capaces de agrupar 15 características en 6 categorías generales. Éstas fueron petequias/púrpura (derivada de la categoría 'petequias', 'púrpura' y 'petequias/púrpura'), sangrado de mucosas (incluyendo 'sangrado de mucosas' y 'sangrado de encías'), anorexia/pérdida de peso (incluyendo 'anorexia', 'pérdida de peso' y 'anorexia/pérdida de peso'), debilidad/fatiga (incluyendo 'debilidad', 'fatiga', 'debilidad/fatiga'), malestar/fatiga (incluyendo 'malestar' y 'malestar/fatiga') e infecciones (incluyendo 'infección' e 'infecciones recurrentes').

En total, 55 de un máximo de 86 meta-análisis se llevaron a cabo. Para las 31 características restantes, el meta-análisis no fue necesario ya que las características estaban presentes cada una en un solo estudio. Las estadísticas de alta heterogeneidad (I²) en los meta-análisis (normalmente > 90%) indicaron que el grado de heterogeneidad entre los estudios fue mayor que la esperada solo por azar y confirmaron la idoneidad de los meta-análisis de efectos aleatorios para generar proporciones agrupadas.

Treinta y seis características estaban presentes en ≥ 10% de los niños. Se agruparon estas características en siete categorías clínicas distintas de acuerdo con el proceso patológico principal subyacente o el sistema corporal afectado: infiltrante, hemorrágica, infecciosa, sistémica, músculo-esquelética, gastrointestinal y cutánea.

Los síntomas de infiltración más comunes fueron hepatomegalia (64%) y esplenomegalia (61%). Los hematomas, síntomas hemorrágicos más comunes, se produjeron en el 52% de los niños. La fiebre (53%) fue el síntoma infeccioso más común, y las características musculo-esqueléticas más prominentes fueron dolor en las extremidades (43%) y dolor óseo (26%). Las características sistémicas tales como palidez (54%) y

fatiga (46%) también fueron frecuentes. Finalmente, la característica gastrointestinal más común, anorexia/pérdida de peso (29%), estuvo presente en casi un tercio de los niños.

No hubo datos sobre la frecuencia de las combinaciones de síntomas, ni ningún dato de control de los niños. Tampoco fue posible extraer datos sobre el momento de presentación de las características específicas.

► Análisis de subgrupos

Hubo 14 características específicas para las que fue posible calcular las frecuencias presentadas entre los subgrupos de leucemia "aguda" y "crónica". Ciertas características de enfermedad aguda, como la fiebre, fueron más comunes en la leucemia aguda (62%; IC 51 a 73) que en la leucemia crónica (31%; IC 13 a 49), mientras que ciertas características infiltrativas, más progresivas, como la esplenomegalia, fueron más prominentes en la leucemia crónica (77%; IC 62 a 92) que en la aguda (56%; IC 40 a 73). Los estudios de países de altos ingresos también mostraron una mayor prevalencia de esplenomegalia (76%; IC 67 a 85) en comparación con los lugares de ingresos moderados/bajos (51%; IC del 36 a 64).

Por el contrario, otras características clínicas, tales como fiebre, palidez y anorexia/pérdida de peso, fueron más comunes en ambientes de ingresos bajos/moderados (70%, IC 62 a 77; 73%, IC 15 a 52; 43%, IC 14 a 73, respectivamente) que en los de ingresos elevados (37%, IC 26 a 47; 34%, IC 15 a 52; 22%, IC 15 a 28, respectivamente). Los tres análisis de subgrupos planificados (es decir, por tipo de leucemia, fecha de publicación y nivel de ingresos del país) exhibieron una alta heterogeneidad, y la mayoría de las estadísticas I² fueron > 90%. No se pudo excluir la diferencia en la prevalencia debido a factores de confusión distintos de los criterios de subgrupo seleccionados.

≈ DISCUSIÓN

La leucemia es la enfermedad maligna más frecuente de la infancia

► Principales hallazgos

Se identificaron > 90 signos y síntomas clínicos diferentes en los niños diagnosticados con leucemia. Al momento del diagnóstico, > 50% de los niños con leucemia tenía hígado palpable, bazo palpable, palidez, fiebre o hematomas, coincidiendo con las características identificadas en la guía NICE actual como síntomas de alerta potenciales para leucemia. Además, este estudio destaca varias omisiones potenciales importantes en la guía NICE. Los síntomas abdominales, como la anorexia/pérdida de peso (prevalencia 29%), dolor abdominal (12%) y distensión abdominal (11%), no se encuentran en la vía de derivación de NICE para leucemia. Ni algunas de las manifestaciones hemorrágicas de la leucemia, tales como el sangrado mucoso, en particular de las encías (25%).

En cambio, la guía destaca los hematomas y las petequias. Los resultados de los autores sugieren que esto podría ser mejor sustituido por fenómenos de 'sangrado inusual' para incluir todas las manifestaciones hemorrágicas. Por último, aunque el dolor óseo persistente/sin motivo aparente se pone de relieve en la guía NICE, otras manifestaciones musculo-esqueléticas de la leucemia, como la cojera (11%), el dolor en las articulaciones (15%) y el deterioro funcional (23%), no están representados.

► Fortalezas y debilidades

Esta es la primera revisión sistemática para describir cómo se presenta la leucemia en la niñez. Recopila datos de > 3.000 niños en 33 estudios de 21 países diferentes. Esta revisión se adhirió a métodos rigurosos, incluyendo una estrategia de búsqueda sistemática, sin restricciones por fecha o idioma, y criterios de inclusión explícitos. Por lo tanto, los resultados presentan los datos más completos y relevantes a nivel internacional sobre las características disponibles presentadas ante los médicos de todo el mundo.

Las principales limitaciones del estudio reflejan déficits en el diseño y la presentación de los informes de los estudios incluidos. Aunque los estudios recogieron principalmente datos contemporáneos de notas de los casos médicos, todos se llevaron a cabo de forma retrospectiva. Dado que los estudios incluidos proporcionaron datos sobre casos solamente, y no sobre controles, no fue posible determinar la exactitud diagnóstica de las características clínicas. La alta heterogeneidad entre los estudios incluidos, que no se explicó por el análisis de subgrupos a priori, no es sorprendente, dada la falta de detalle en la mayoría de los estudios sobre la forma en la que se derivó la lista de las características presentadas.

Sin esto, es difícil considerar las variaciones entre estudios ya sea en el número de características incluidas reportadas (que varió de 6 a 23) o en su frecuencia. Además, el meta-análisis se complicó por el lenguaje inconsistente, vago o ambiguo utilizado en los estudios individuales para describir los signos y síntomas (como 'tendencia a la hemorragia'). A la inversa, algunos de los términos utilizados claramente se superponen en algún grado (como 'hematomas', 'hematomas/petequias', 'sangrado cutáneo', 'sangrado cutáneo/mucoso', 'petequias/púrpura', todos de los cuales pueden ser o no ser idénticos a la 'tendencia a la hemorragia' en la leucemia), lo que contribuyó al análisis de 97 características de presentación diferentes.

► Comparación con la literatura existente

Las revisiones sistemáticas de la presentación de otros tipos principales de cáncer infantil (como los tumores del sistema nervioso central) también han puesto de manifiesto lagunas en los protocolos y directrices actuales que necesitan ser abordadas en guías actualizadas. Los estudios cualitativos indican que incluso las listas de síntomas identificados a partir de revisiones sistemáticas pueden estar incompletas ya que pueden no captar toda la gama de síntomas informados por los padres, en los que los cambios conductuales y afectivos de los niños ocupan un lugar destacado.

► Implicaciones para la práctica

Algunas de las características identificadas que se presentan con mayor frecuencia, tales como fiebre, palidez y fatiga, también ocupan un lugar destacado en la presentación de muchas enfermedades comunes, auto-limitadas de la infancia y por lo tanto es poco probable que ayuden a los médicos generales a discriminar entre aquellos niños que tienen o que no tienen leucemia. Otros -hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatía y petequias, por ejemplo- son más específicos de la leucemia, y por lo tanto de mayor valor como posibles señales de alerta.

Estos resultados enfatizan la importancia, en cualquier niño con una enfermedad inexplicable, de un examen clínico focalizado que incluya la palpación abdominal, el examen en busca de linfadenopatías y una evaluación cuidadosa de la piel. La palpación abdominal puede ser particularmente desafiante en niños menores de 5 años, el grupo de edad pico de presentación para la leucemia pediátrica, pero un hígado o bazo palpable es una importante señal de alerta que debe impulsar una derivación urgente para una mayor investigación.

La falta de pruebas sobre combinaciones de signos y síntomas clínicos es decepcionante, ya que la investigación en otros dominios, como las infecciones graves en los niños, ha demostrado que la combinación de características relativamente no específicas puede resultar en reglas de predicción útiles. Los autores sugieren que cualquier niño que presenta grupos de síntomas inusuales, por ejemplo, hematomas y fiebre o dolor en las extremidades y palidez, justifica la búsqueda activa de otras características clínicas corroborativas y la consideración de un recuento sanguíneo completo y de un frotis de sangre.

► Implicaciones para la investigación futura

Este estudio destaca tres limitaciones fundamentales en la base de evidencia actual sobre cómo se presenta la leucemia pediátrica, y que son prioridades para futuras investigaciones en esta área.

En primer lugar, no hay datos de la frecuencia y el tiempo de inicio de los síntomas desde el punto de aparición de los primeros síntomas en el hogar hasta el diagnóstico final.

En segundo lugar, no se sabe con qué frecuencia se presentan los grupos de síntomas y si los diferentes grupos se producen en diferentes puntos de tiempo en la trayectoria de la enfermedad antes del diagnóstico.

En tercer lugar, no se puede estimar la exactitud diagnóstica de las características clínicas individuales o combinadas, ya que ninguno de los estudios incluyó datos sobre niños controles.

Los estudios de cohorte a gran escala que utilizan de rutina datos electrónicos de los centros de atención primaria y hospitalarios harían frente a estas lagunas, aunque es probable que estos estudios se vean sesgados hacia signos y síntomas que se sabe tienen una relación con la leucemia. Un enfoque alternativo y complementario podrían utilizar métodos cualitativos para explorar cuestiones de los pacientes, de los padres y de los clínicos en el proceso diagnóstico, generando un rica comprensión de los determinantes potenciales de retraso en el diagnóstico.

► Comentario: La leucemia es la enfermedad maligna más frecuente de la infancia, con una alta tasa de morbi-mortalidad y complicaciones a largo plazo asociadas. La presentación temprana de la leucemia pediátrica, con síntomas inespecíficos que suelen imitar a enfermedades comunes y auto-limitadas, complica el diagnóstico en una primera instancia de evaluación.

Esta revisión sistemática destaca los signos y síntomas clínicos más frecuentes presentados al inicio del cuadro clínico, y pone de relieve las dificultades que pueden demorar el diagnóstico en el ámbito de la atención primaria. Se requieren guías actualizadas que describan las posibles combinaciones de signos y síntomas en la presentación de la leucemia pediátrica y que aporten vías de derivación para facilitar el diagnóstico de esta patología.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol

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Presentación clínica de la leucemia infantil

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