Introducción y objetivos

La clasificación de la manía como una enfermedad mental fue aceptada por Hipócrates y puede encontrarse en la literatura clásica desde hace muchos años. Durante el siglo XIX, la manía fue vinculada con la psicosis y emergió en el terreno de la psiquiatría.

A fines de dicho siglo, Emil Kraepelin definió la psicosis maníaco-depresiva y la distinguió de la demencia precoz, posteriormente denominada esquizofrenia.

En la década de 1950, Karl Leonhard introdujo el concepto de polaridad asociada con los trastornos del estado de ánimo, luego incluido en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM) elaborado por la American Psychiatric Association (APA).

El trastorno bipolar (TBP) es una enfermedad crónica y grave caracterizada por la alternancia entre episodios maníacos, hipomaníacos o depresivos y períodos de eutimia.

En la actualidad, se estima que la prevalencia del TBP a lo largo de la vida es del 1% al 2% en la población mayor de 20 años. La enfermedad genera consecuencias muy adversas para los pacientes, sus familias y la sociedad.

Es causa de discapacidad neuropsiquiátrica y utilización de recursos de salud. Además, supone un riesgo considerable de suicidio, especialmente durante las fases depresivas de la enfermedad, y un aumento de la mortalidad asociada con otras causas

Si bien clásicamente se divide a los pacientes como bipolares tipo I o tipo II, en la actualidad se define un espectro bipolar.

Hasta mediados de la década de 1990, la única droga disponible para el tratamiento de los pacientes bipolares era el litio. Luego, con la demostración de la eficacia antimaníaca del valproato, se contó con más opciones terapéuticas. En 1995, la Food and Drugs Administration (FDA) de los Estados Unidos aprobó el uso de ácido valproico como agente antimaníaco.

Al mismo tiempo se creó la carbamazepina. Ambos antiepilépticos fueron autorizados y aceptados por la comunidad médica para el tratamiento de los pacientes con TBP. Luego, a partir del año 2000, la FDA autorizó el uso de antipsicóticos atípicos con fines antimaníacos o antidepresivos.

A esto siguió la autorización del uso de lamotrigina para la prevención de los episodios depresivos. En general, el abordaje farmacológico de los pacientes bipolares es complejo y específico según el cuadro clínico. La mayoría de los pacientes requiere la combinación de drogas con diferentes mecanismos de acción.

Uso de litio como droga antimaníaca

El litio es un metal liviano y alcalino de distribución amplia que constituye el psicofármaco de estructura más simple. Su empleo en pacientes con enfermedades mentales tiene lugar desde el siglo V, aunque en formulaciones acuosas alcalinas inespecíficas.

La popularidad de la droga disminuyó durante la primera década del siglo XX debido a cuestiones de toxicidad relacionadas con el tratamiento crónico. La asociación entre ciertos trastornos mentales y los niveles elevados de uratos y el antecedente de utilidad del litio en pacientes con gota, entre otros cuadros, resultó en una nueva aceptación del uso de este fármaco en el ámbito de la psiquiatría.

El interés en el litio resurgió en 1927 debido a los efectos sedativos e hipnóticos de la droga en pacientes epilépticos. No obstante, el litio no fue utilizado en sujetos con enfermedades mentales hasta fines de la década de 1940.

El trabajo de John Cade fue clave en este sentido, ya que sus observaciones permitieron obtener conclusiones fundamentales sobre el uso de litio en psiquiatría. En su estudio, Cade concluyó que el litio era eficaz y actuaba en forma rápida en pacientes maníacos. Asimismo, observó la eficacia relativa de la droga en presencia de síntomas maníacos asociados con la demencia o la esquizofrenia.

En cambio, el litio no resultó eficaz en pacientes con depresión crónica. A pesar del trabajo de Cade, el uso de sales de litio en psiquiatría se generalizó a mediados de la década de 1960 debido a cuestiones como la desconfianza en una sustancia tan simple, el riesgo de toxicidad, la ausencia de interés de las compañías farmacéuticas y la falta de estudios sobre su eficacia.

La eficacia del litio fue difundida mediante diferentes estudios. En 1966 se publicó la primera investigación sistemática sobre el tema. Luego, se publicaron estudios controlados y a doble ciego que permitieron confirmar la superioridad del litio en comparación con otras drogas.

La eficacia del litio para la prevención de las recurrencias maníacas fue analizada durante la segunda mitad de la década de 1960. En este caso, se observó la disminución de la cantidad de episodios y de su duración y gravedad, así como una prolongación de los períodos de eutimia. De todos modos, la aprobación de la droga por parte de la FDA tuvo lugar en 1970.

En la actualidad, las sales de litio constituyen la primera opción para el tratamiento de los pacientes con TBP que presentan episodios maníacos, así como para la prevención de los episodios futuros.

Uso de valproato como estabilizador del estado de ánimo

El valproato es empleado como droga antiepiléptica por vía oral desde 1967. La utilidad antimaníaca de la droga fue aceptada gracias a la realización de un estudio de magnitud considerable en pacientes con TBP.

En este caso, tanto el divalproato como el litio fueron superiores, en comparación con el placebo, para disminuir la manía aguda. La eficacia antimaníaca de ambos fármacos fue similar. La aprobación del uso de divalproato de sodio como antimaníaco por parte de la FDA tuvo lugar en 1995, luego de la realización del estudio mencionado y de otros ensayos clínicos adicionales al respecto.

La aprobación del uso de divalproato de sodio por parte de la FDA fue aceptada y promocionada, lo cual resultó en su prescripción frecuente. Al mismo tiempo, se observó una disminución progresiva de la prescripción de litio. No obstante, ambas drogas ganaron popularidad en Latinoamérica.

Hacia fines de la década de 1990 y con la aparición de los antipsicóticos atípicos, la prescripción del divalproato de sodio se estabilizó. Ambas drogas fueron aprobadas como complemento del tratamiento con olanzapina, risperidona, quetiapina y aripiprazol, con el fin de incrementar la eficacia antimaníaca.

De todos modos, la utilización del fármaco continuó en descenso al observarse la eficacia antimaníaca de los antipsicóticos atípicos, así como su utilidad durante la terapia de mantenimiento de los pacientes bipolares.

A esto su sumó la observación de los efectos adversos del valproato, su potencial teratogénico y la ausencia de eficacia ante el riesgo de suicidio, comparable con la eficacia del litio.

Uso de carbamazepina en pacientes con TBP

La carbamazepina es un anticonvulsivo cuya utilización como antimaníaco tuvo lugar a partir de la década de 1970, debido a la disminución de la disponibilidad del litio. La utilidad de la droga se vinculó con sus propiedades sedativas y sus beneficios en pacientes con cuadros de manía y depresión.

La FDA aprobó el empleo de carbamazepina en adultos y niños en 1974 y 1978, respectivamente, aunque en 1987 se aprobó su utilización sin límite de edad. La formulación de liberación prolongada de carbamazepina fue aprobada para el tratamiento de los pacientes maníacos en 2004.

La droga no tiene indicación en otras etapas de la enfermedad. La oxcarbazepina posee una modificación estructural en comparación con la carbamazepina, en tanto que su perfil de tolerabilidad e interacciones farmacológicas es más favorable. De todos modos, no existe interés por parte de la industria farmacéutica para el estudio de ambas drogas en pacientes bipolares con cuadros diferentes de la manía.

Nuevas drogas antiepilépticas empleadas en pacientes con TBP

Muchos pacientes con TBP no responden en forma adecuada al tratamiento con litio, valproato o carbamazepina. Además, dichas drogas no resultan tan eficaces en presencia de depresión, ciclado rápido o manía mixta, entre otros cuadros.

La lamotrigina es una droga antiepiléptica de segunda generación con un perfil aceptable de tolerabilidad, en comparación con las drogas antiepilépticas clásicas, a pesar de la probabilidad baja de síndrome de Stevens-Johnson que ocasiona su administración. Su aprobación por parte de la FDA tuvo lugar en 1994 para el tratamiento combinado de los pacientes epilépticos.

Debido a la obtención de resultados positivos ante el uso de lamotrigina con el fin de prevenir las recaídas depresivas en pacientes con TBP, en 2003 la FDA aprobó su empleo en dichos casos. Asimismo, se confirmó la eficacia del tratamiento combinado con lamotrigina y litio en pacientes con depresión bipolar resistente.

El gabapentín es una droga antiepiléptica de tercera generación evaluada para el tratamiento del paciente bipolar con cuadros maníacos. Los resultados de los estudios efectuados al respecto no fueron positivos, aunque se destacó su utilidad como complemento terapéutico en pacientes bipolares con un nivel elevado de ansiedad.

La eficacia del topiramato en pacientes bipolares no fue comprobada, en tanto que la información sobre el uso de tiagabina en estos casos es limitada. Como ya se mencionó, la oxcarbazepina puede ser útil en pacientes bipolares resistentes al tratamiento, aunque es necesario contar con estudios adicionales que permitan confirmar dicha eficacia. Tampoco se cuenta con información concluyente sobre la eficacia de la pregabalina, entre otras drogas.

Uso de antipsicóticos atípicos en pacientes bipolares

La acción de los estabilizadores del estado de ánimo en pacientes con TBP demora cierto tiempo. Es por ello que se estudió la utilidad de los antipsicóticos atípicos. En 1973, la FDA aprobó el uso de clorpromazina en pacientes bipolares con episodios maníacos agudos, aunque su empleo se ve limitado por cuestiones de tolerabilidad.

La introducción de los antipsicóticos atípicos y sus características farmacológicas suscitaron el interés sobre su acción en pacientes con TBP. Si bien se desconocen los mecanismos de acción específicos de los antipsicóticos atípicos en pacientes maníacos, la eficacia es importante.

La olanzapina se encuentra aprobada para el tratamiento de los pacientes con manía aguda. La eficacia en dichos casos resultó superior a la del valproato y el litio. Más allá de la especificidad de cada droga, puede sugerirse que todos los antipsicóticos atípicos tienen eficacia antimaníaca.

De hecho, la mayoría de estas drogas fueron aprobadas con dicho fin, así como para la prevención de las recaídas maníacas. En la actualidad, los antipsicóticos atípicos se incluyen entre las opciones de primera línea para el tratamiento de los pacientes bipolares que presentan un episodio maníaco.

La mayoría de estos fármacos se emplean para la prevención de recaídas en combinación con el litio o el valproato, en tanto que la administración de olanzapina combinada con fluoxetina, la quetiapina y la lurasidona resultan eficaces en caso de depresión bipolar.

En la actualidad se cuenta con aprobación de la FDA para el uso de olanzapina, quetiapina y lurasidona en pacientes con depresión bipolar, en tanto que la olanzapina y la quetiapina están aprobadas en presencia de cualquiera de las etapas del trastorno.

Conclusión

Los estabilizadores del estado de ánimo son drogas eficaces para el tratamiento de los pacientes con TBP que cursan diferentes etapas de la enfermedad. Los antipsicóticos atípicos aprobados para el tratamiento de los pacientes con TBP que cursan una fase depresiva son la olanzapina, en combinación con fluoxetina, la quetiapina y la ziprasidona.

Para los pacientes con episodios maníacos, la FDA autoriza el uso de los estabilizadores del estado de ánimo litio y valproato y de los antipsicóticos atípicos olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol, asenapina y cariprazina.

En cuanto al resto de los fármacos antiepilépticos, la lamotrigina se encuentra aprobada para la prevención de las recaídas depresivas. De todos modos, el proceso de descubrimiento de drogas para el tratamiento de los pacientes que cursan las diferentes etapas del TBP aún no finalizó.

Puede indicarse que no existe un único mecanismo bioquímico que explique el efecto de todas las drogas empleadas en pacientes bipolares. De hecho, la investigación sobre el tratamiento de estos individuos tomó rumbos diversos con el fin de hallar nuevos blancos terapéuticos.

En este sentido, existe interés acerca del papel fisiopatológico de los factores neurotróficos, las hormonas y los neurotransmisores, entre otras moléculas. Finalmente, el estudio de la comunicación intraneuronal es un campo de interés que puede brindar herramientas para el tratamiento del paciente con TBP.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica

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