Introducción

El pinzamiento tardío del cordón umbilical (PTC) al nacimiento apoya la transferencia de sangre de la placenta al recién nacido, lo que resulta en un aumento del 30% en el volumen de sangre y un aumento del 50% en el volumen de eritrocitos ricos en hierro.^1,2

La ferritina, la principal proteína de almacenamiento de hierro en el cuerpo, se incrementa después del PTC hasta los 6 meses de edad,³ mientras que el pinzamiento inmediato del cordón umbilical (PIC) disminuye las reservas tempranas de hierro^4-11y puede contribuir a la deficiencia de hierro (DH) en la infancia.¹² La DH infantil puede afectar adversamente el desarrollo cognitivo, motor, socioemocional y conductual.^13-18

Los eritrocitos del PTC pueden proporcionar una dotación de hierro temprana crítica para los oligodendrocitos, las células más activas metabólicamente en el cerebro. Estas células productoras de mielina son sensibles a la privación de hierro, ya que los oligodendrocitos requieren hierro para su maduración y función.^19-24 El hierro es transportado fácilmente a través de la barrera hematoencefálica, según requerimiento, a través del proceso de endocitosis por transferrina.²⁰

Los estudios en animales relacionan claramente la hipomielinización con la DH y el deterioro del neurodesarrollo,¹⁵ y la mielinización anormal se asocia con una variedad de trastornos del desarrollo infantil, incluyendo la dislexia y los trastornos del espectro autista.^25-27

En función de la importancia de la disponibilidad de hierro para los oligodendrocitos para formar mielina, los autores investigaron los efectos potenciales del momento del clampeo del cordón umbilical (PTC vs. PIC) en la maduración de la mielina.

Emplearon una nueva técnica de neuroimagen no invasiva denominada mcDESPOT (observación de pulso de equilibrio único de T1 y T2 controlado por multicomponentes) para cuantificar la fracción de volumen de agua de mielina (FVm), una medida sustituta del contenido de mielina^28-30que se ha utilizado previamente para caracterizar los patrones normativos de mielinización en lactantes sanos,^31,32 e investigar las relaciones entre el contenido de mielina y la evolución de la función cerebral y las habilidades cognitivas.^33,34

Los autores plantearon la hipótesis de que los lactantes nacidos a término expuestos a transfusión placentaria vía PTC (u ordeñe del cordón) tendrían mayores reservas de hierro y una mayor formación de mielina mostrando un aumento del contenido de mielina a los 4 meses de edad en comparación con los lactantes expuestos a PIT.

Métodos

El enrolamiento para este ensayo controlado aleatorio (ECA) se realizó de julio de 2012 a noviembre de 2015 (ClinicalTrials.gov: NCT01620008), y el seguimiento correspondiente a los 4 meses de edad de noviembre de 2012 a marzo de 2016.

El estudio se llevó a cabo en el Hospital de Mujeres y Lactantes de Rhode Island y la Universidad de Brown (Providence, Rhode Island) después de la aprobación por las juntas de revisión institucional del Hospital de Mujeres y Lactantes, la Universidad de Rhode Island y la Universidad de Brown.

Los resultados de los datos al nacimiento y a los 2 días fueron publicados previamente.³⁵ Se completaron evaluaciones a los 12 meses de edad en noviembre de 2016 y evaluaciones a los 24 meses en diciembre de 2017.

> Intervención, aleatorización y cegamiento

Los métodos de enrolamiento y aleatorización para este estudio se describieron previamente.³⁵ Se obtuvo el consentimiento informado de mujeres embarazadas sanas, a término, que se enrolaron prenatalmente.

Justo antes del nacimiento, se utilizó aleatorización estratificada bloqueada (en sobres secuenciados y sellados) para asignar las mujeres a PTC (> 5 minutos) o PIC (<20 segundos).

El ordeñe del cordón (5 veces) fue el sustituto del PTC en la cesárea o cuando el profesional no pudo retrasarlo. El volumen de sangre placentaria residual (VSPR), la sangre remanente en la placenta después del nacimiento, se obtuvo por drenaje.³⁵ El cegamiento de los asistentes de investigación en el nacimiento del bebé no fue posible debido a la naturaleza de la intervención.

Sin embargo, la asignación de grupo no fue revelada al pediatra, al personal de laboratorio o al personal a cargo de la resonancia magnética (RM) y de las pruebas de desarrollo. Todo el personal del estudio excepto los asistentes de investigación desconocían la asignación de la aleatorización.

> Seguimiento de los participantes

Hubo 4 puntos separados de recolección de datos para los sujetos a los 4 meses de edad: control de niño sano, extracción de sangre para evaluar índices hemáticos (incluida la ferritina), RM y pruebas de neurodesarrollo. Para apoyar la retención, los asistentes y la enfermera principal de investigación mantuvieron el contacto con los participantes.

Los asistentes de investigación asistieron a las consultas pediátricas de los lactantes sanos a los 4 meses de edad y recolectaron datos de crecimiento y salud. Dentro de la semana de la extracción de sangre, se completaron las imágenes por RM (limitadas a los 140 días de vida para los análisis a los 4 meses). Las pruebas de neurodesarrollo se completaron dentro de la semana de una RM exitosa.

A los 4 meses, se tomó una muestra de sangre capilar de talón para un recuento sanguíneo completo e índices de hierro incluyendo ferritina, transferrina, receptor de transferrina soluble y proteína C reactiva. Las muestras fueron recolectadas por una enfermera pediátrica en el hogar o por un técnico de laboratorio en el laboratorio del hospital.

Los lactantes se sometieron a RM durante el sueño natural sin sedación, ya sea a la siesta o a la hora de acostarse, en un escáner Siemens TimTrio 3 Tesla (Siemens Healthineers Headquarters, Erlangen, Alemania). Las medidas del contenido de mielina cerebral, según lo medido por FVm, se obtuvieron de los participantes de 4 meses de edad utilizando la técnica de resonancia magnética mcDESPOT y siguiendo las guías descriptas anteriormente para neuroimágenes infantiles.³⁶

Notablemente, esta técnica se ha utilizado ampliamente para estudiar los patrones de mielinización en el período de lactancia y la primera infancia.^31-33,37,38

Dentro de los 7 días de una RM exitosa, cada niño fue evaluado con las Escalas de Aprendizaje Temprano Mullen, una herramienta estandarizada y de norma poblacional para evaluar el control motor fino y grueso, la recepción visual y el lenguaje expresivo y receptivo para niños de hasta 5 años y 9 meses de edad.³⁹

Además de los puntajes individuales de dominio normalizados por edad, hay 3 puntajes compuestos de Mullen que reflejan la capacidad cognitiva general (aprendizaje temprano compuesto), así como cocientes de desarrollo verbal y no verbal.

Cada una de estas puntuaciones compuestas se expresa como una puntuación estándar con una media de 100 y un DE de 15. Además, se pidió a las madres que completaran la Escala de Depresión Postnatal Edimburgo en la visita de enrolamiento y a los 4 meses después del nacimiento, así como el Índice de Estrés Parental a los 4 meses de edad.

> Tamaño de la muestra

Los tamaños de efecto basados en datos de estudios previos sobre los niveles de ferritina después del PTC sugieren que sin tamaños de muestra ajustados de 30 por grupo se obtendría más del 80% de potencia a un alfa de 0,05 para detectar diferencias en los niveles de ferritina entre los 2 grupos.^3,5,6

La reducción sustancial de la varianza (al menos 50%) podría lograrse controlando las covariables de referencia, como la edad, la edad gestacional y el peso al nacer, según lo planeado. No existen datos previos para los efectos del tiempo de clampeo del cordón umbilical en la FVm. Deoni y col. informaron que el DE de las estimaciones de FVm en la sustancia blanca es del 5% en niños sanos.⁴⁰

Para medir confiablemente una diferencia de FVm del 5% entre los grupos control y experimental utilizando una prueba t de 2 muestras (alfa = 0,05, potencia = 0,80), se requirieron 16 observaciones por grupo.

> Análisis estadístico

Los análisis de datos incluyeron pruebas de X² de Pearson de 2 caras, pruebas t de 2 muestras, y pruebas de suma de rango de Wilcoxon para variables de distribución anormal.

Los análisis primarios se realizaron utilizando intención de tratar, y los análisis de sensibilidad se llevaron a cabo utilizando el tratamiento actual para evaluar la solidez de los hallazgos y para examinar los resultados de las variables biológicas.

Se utilizó transformación logarítmica para el análisis de los niveles de ferritina debido a la anormal distribución de los datos de ferritina. El nivel de significancia

fue de 0,05 (2 colas) para los efectos principales. Los datos fueron analizados con SAS 9.3 (SAS Institute, Inc, Cary, Carolina del Norte) y SPSS Versión 23 (IBM Corp, Armonk, Nueva York).

> Análisis de imágenes y pruebas estadísticas

Las asociaciones entre FVm y niveles de ferritina en sangre a los 4 meses fueron evaluadas en cada imagen voxel usando un modelo lineal general (MLG) que incluyó la edad, la edad gestacional y el peso al nacer como variables adicionales de no interés.

Las diferencias FVm por modo voxel entre los grupos de PTC y PIC se investigaron adicionalmente realizando una prueba t no emparejada. El paquete de biblioteca de software FMRIB (FMRIB Analysis Group, Oxford, Reino Unido) se utilizó para construir el MLG, y las diferencias de MLG y grupales se probaron de forma no paramétrica usando pruebas de permutación (aleatorización) y 5000 permutaciones.

La significancia se definió como P < 0,05, con corrección para comparaciones múltiples en los datos de RM utilizando una técnica basada en cluster.^41,42

Resultados

No se observaron diferencias en la hemoglobina, el hematocrito, u otros valores sanguíneos a los 4 meses

Setenta y tres mujeres sanas embarazadas a término fueron aleatorizadas a PTC o PIC. A los 4 meses, 64 (88%) niños se convirtieron en participantes activos. De ellos, 59 (92%) se sometieron a extracciones de sangre y 58 (91%) a una exploración por RM.

Cincuenta y seis lactantes (88%) terminaron las pruebas de desarrollo. De las 58 RMs realizadas, 48 ??se completaron antes de los 140 días (83%) y 44 (92%) fueron utilizables. Solo se informan aquí los datos de estos 44 niños, que son considerados como la cohorte de RM.

Con respecto a los datos demográficos y las variables clínicas de los lactantes participantes con una RM dentro de los 140 días, no hubo diferencias grupales significativas con respecto a edad materna, educación, tipo de seguro, modo de parto, edad gestacional, peso al nacer, o sexo.

En consistencia con el informe previo,³⁵ los lactantes en la cohorte de RM con PTC tuvieron un mayor tiempo de clampeo del cordón (por protocolo) (P = 0,002), menor VSPR al nacer (P = 0,05), y mayores niveles de hematocrito a los 2 días de vida (P = 0,01). No hubo diferencias en los niveles de ferritina de cordón entre los grupos.

No se observaron diferencias en la hemoglobina, el hematocrito, u otros valores sanguíneos a los 4 meses de edad con el análisis por intención de tratar. Sin embargo, los niños con PTC exhibieron mayores niveles de ferritina y de ferritina logarítmica, y el tamaño del efecto (relativo) absoluto fue de 31,1 (48%), IC 95% -59.7, -2.5. Todos los niveles de ferritina estuvieron dentro del rango normal.⁴³

Se observaron niveles de ferritina < 40 en el 22% de los niños del grupo de PIC en comparación con el 9% del grupo de PTC (P = 0,23). El modo de alimentación no difirió entre grupos y no fue un predictor significativo de la ferritina. Por lo tanto, no se incluyó en un modelo para ferritina y FVm. Ninguno de los lactantes de los grupos recibió suplementos de hierro.

No hubo diferencias significativas entre los grupos en ninguno de los otros valores sanguíneos examinados.

Los autores no hallaron diferencias significativas en las pruebas de neurodesarrollo para las puntuaciones compuestas de cociente de desarrollo verbal y no verbal de Mullen o para la capacidad cognitiva general entre los grupos de PTC y PIC. Los valores destacan que ambos grupos caen dentro del rango normal de puntajes de Mullen y que están dentro de 1 DE de la media estandarizada.

Hubo asociaciones positivas significativas entre la FVm y los niveles de ferritina en sangre a los 4 meses. En particular, estas asociaciones fueron localizadas en regiones de desarrollo temprano de la sustancia blanca, incluyendo la sustancia blanca del hemisferio derecho del cerebelo, tronco cerebral, lóbulos parietal y occipital del cerebro, así como las cápsulas internas anteriores y posteriores izquierdas y derechas.

En todos los casos, los mayores niveles de ferritina se asociaron con un aumento de la FVm. El control por el sexo no afectó los hallazgos.

Las comparaciones dicotómicas entre los lactantes de los grupos de PTC y PIC revelaron que los niños expuestos a PTC tenían significativamente más contenido de mielina en las áreas de mielinización temprana que los niños expuestos a PIC.

El análisis se completó utilizando tanto la intención de tratar como el tratamiento actual. Ambos análisis demostraron diferencias significativas, pero el tratamiento actual mostró diferencias más sólidas en las diversas regiones cerebrales.

Las regiones con aumento de mielina incluyeron la sustancia blanca del tallo cerebral y el cerebelo, los brazos posteriores izquierdo y derecho de la cápsula interna, y el lóbulo parietal. El control por sexo no produjo ninguna diferencia.

Discusión

Vínculo neurofisiológico directo entre el PTC y el desarrollo temprano de la mielina

Los lactantes que recibieron una transfusión placentaria tuvieron mayores niveles de ferritina a los 4 meses de edad en comparación con aquellos con PIC, como se informó anteriormente.³ Además, estos niveles más altos de ferritina se asociaron con un aumento de la mielinización cerebral a los 4 meses de edad.

Utilizando la FVm por mcDESPOT, una novedosa medida cuantitativa del contenido de mielina cerebral por RM, los autores hallaron que los lactantes con PTC habían aumentado la mielinización a los 4 meses de edad en comparación con los que recibieron PIC.

Se observaron diferencias significativas en la FVm entre los niños con PTC y PIC, con los lactantes del primer grupo mostrando un aumento de la FVm en regiones cerebrales similares asociado con los niveles de ferritina en sangre.

En conjunto, estos resultados sugieren un vínculo neurofisiológico directo entre el PTC y el desarrollo temprano de la mielina, reforzando y fortaleciendo la literatura que destaca los beneficios del PTC en el recién nacido y apoyando el descubrimiento previo de que una dotación de células sanguíneas ricas en hierro facilitada por transfusión placentaria se asocia con un aumento del almacenamiento de hierro y de los niveles de ferritina en sangre.³

Este estudio extiende la evidencia disponible para demostrar que el aumento de los niveles de ferritina se asocian con mayor contenido de mielina cerebral a los 4 meses de edad.

A partir de finales del segundo trimestre y principios del tercer trimestre, los oligodendrocitos sientan las bases para las bicapas lipídicas de mielina que envainan los axones neuronales en un patrón cuidadosamente orquestado que se extiende hacia el centro y desde las regiones cerebrales posteriores a las anteriores.^44,45

Este proceso se inicia dentro del tallo cerebral y el cerebelo, progresa al cerebelo y las cápsulas internas en el primer mes posnatal, y se extiende a la sustancia blanca parietal y occipital entre los 4 y 6 meses de edad, antes de continuar su trayectoria de desarrollo prolongada a través de la corteza.^31,36,46

Durante los primeros 2 años postnatales, la mielinización avanza rápidamente, con mielina presente en casi todas las áreas del cerebro a los 9 meses de edad, y con aproximadamente el 80% de los niveles adultos alcanzados al final del segundo año.

Como un proceso impulsado por la actividad,⁴⁷ el establecimiento y mantenimiento de la vaina de mielina requiere una administración temporizada de lípidos y micronutrientes esenciales, incluyendo hierro.^23,30,48

Asociaciones significativas entre los niveles de ferritina en sangre y la FVm, así como diferencias de FVm entre los lactantes con PTC y PIC fueron asociadas a estas regiones cerebrales de desarrollo temprano, incluyendo el tallo cerebral, cerebelo, sustancia blanca parietal y occipital y cápsulas internas.

Los hallazgos de los autores sugieren que la transfusión placentaria al nacer puede dar lugar a un aumento de las reservas de hierro, representadas por la ferritina, lo que puede ayudar a promover la mielinización en los primeros pocos meses de la vida. Esto es particularmente importante, ya que los axones mielinizados facilitan la comunicación y mensajería cerebral rápida y eficiente.^49,50

Serán importantes futuras investigaciones para examinar si estas diferencias de mielinización entre los lactantes con PTC y PIC persisten, se vuelven más extensas, o se normalizan con el tiempo. Se planea la evaluación de las consecuencias a largo plazo del PTC en el desarrollo del cerebro infantil y de otros resultados del neurodesarrollo.

En este ECA, los niños regresarán para realizar una RM y pruebas del desarrollo neurológico a los 12 y 24 meses de edad, proporcionando la oportunidad de continuar estudiando tales resultados.

Las regiones cerebrales de desarrollo temprano, es decir, las cápsulas internas, difirieron entre los lactantes con PTC y PIC. Estas áreas del cerebro son esenciales para una amplia variedad de funciones cognitivas, incluyendo el procesamiento motor y sensorial.⁴⁶

Estudios previos que investigaron los resultados neuroconductuales después del PTC utilizando pruebas de neurodesarrollo solo demostraron una mejoría de los puntajes de motricidad fina y dominios sociales en lactantes con PTC a los 4 años de edad, especialmente en varones,⁵¹ aunque no se observaron diferencias a los 4 y 12 meses de edad.^3,52

Los hallazgos del presente trabajo sugieren que las diferencias en el contenido de mielina pueden subyacer diferencias en el desarrollo neurológico entre lactantes con PTC y PIC que aparecen más tarde en la infancia.

El presente estudio examinó los resultados del neurodesarrollo en niños a los 4 meses de edad ya que esta etapa de la infancia marca el inicio del período más rápido de desarrollo de la mielina.⁴⁶

Los autores no observaron diferencias en el desarrollo neurológico entre los grupos de PTC y PIC en esta etapa temprana. Las diferencias de FVm entre niños con una capacidad cognitiva por encima del promedio y por debajo del promedio no se presentan hasta la primera infancia (1-2 años).⁵³ Por lo tanto, las ganancias del neurodesarrollo resultantes del PTC pueden no ser observables hasta más tarde en el desarrollo.

La evaluación de los bebés enrolados en este ECA actual a los 12 y 24 meses de edad permitirá examinar si estas diferencias se manifiestan a los largo del tiempo.

Un posible mecanismo subyacente a estos hallazgos de mielinización temprana en lactantes con PTC y PIC puede estar relacionado con el hierro. El hierro está involucrado en la mielinogénesis y es un componente necesario para la maduración y la función de los oligodendrocitos.²¹

Estudios en animales han demostrado que la DH puede conducir a la síntesis alterada de lípidos de mielina,^15,54 a cambios en las transcripciones de proteínas básicas de mielina,⁵⁵ y a cambios fundamentales en las poblaciones de oligodendrocitos productoras de mielina.²¹

La DH puede interrumpir la trayectoria de crecimiento de la mielinización y posteriormente dar como resultado alteraciones de la mielina a largo plazo.¹³ Los hallazgos de los autores asociando los niveles de FVm y ferritina en sangre no se han reportado previamente. El aumento de las reservas de hierro por el aumento del volumen de glóbulos rojos al nacer facilitado por el PTC parece conducir a un aumento de la mielinización infantil a los 4 meses de edad.

Los oligodendrocitos productores de mielina, el tipo de célula predominante que contiene hierro, se componen de una mezcla de subunidades de ferritina, que permite a estas células almacenar y utilizar el hierro en la biosíntesis de colesterol y lípidos para la producción de mielina.²¹

Por lo tanto, el aumento del hierro dotado por transfusión placentaria y medido a través de la ferritina puede permitir que los oligodendrocitos acumulen más rápidamente el hierro e inicien y mantengan la mielinización con más eficiencia.

Sin embargo, esta teoría debería analizarse más específicamente con investigaciones adicionales en humanos y animales. No obstante, los hallazgos de los autores proporcionan evidencia adicional de una asociación entre el hierro o la ferritina y la mielinización cerebral temprana que puede tener implicaciones importantes para la práctica clínica en base a estos mecanismos subyacentes.

Este estudio utilizó un retraso de 5 minutos para el PTC. Cuando el estudio comenzó en 2010, el cuidado piel a piel fue adoptado por el hospital como el estándar de cuidado para bebés sanos nacidos a término. Los autores eligieron el retraso de 5 minutos basado en su estudio piloto,⁵⁶ que

mostró que el VSPR fue significativamente mayor en los recién nacidos colocados piel a piel con PIC o un retraso de 2 minutos en comparación con los niños con un retraso de 5 minutos u ordeñe del cordón (× 5). Los autores querían obtener la diferencia máxima en la transfusión placentaria entre grupos para optimizar las variaciones en los resultados de la RM.

Una preocupación fue que un retraso de 5 minutos en este ECA resultó en un VSPR de 20 ml/kg, que era más sangre residual de lo esperado. También es más de lo que hallaron en su estudio piloto anterior, que produjo 11 ml/kg para bebés nacidos a término después de 5 minutos.

Además, Yao reportó 13,8 ml/kg de VSPR después de un retraso de 3 minutos con los bebés mantenidos por debajo del nivel del perineo, lo que sugiere que la colocación del bebé en el abdomen materno disminuye la transfusión placentaria.²

Aunque los autores demostraron mayores niveles de ferritina a los 4 meses de edad con el PTC, los niveles fueron más bajos que los de un estudio de Andersson y col., que reportó un retraso de 3 minutos pero no discutió la ubicación del neonato.³

En una conversación personal, el autor principal informó que las parteras tenían a los bebés por debajo del nivel de la placenta durante unos 30 segundos para obtener gases en sangre de cordón. Los niños eran ubicados piel-piel. Es posible que los niños obtuvieran más transfusión placentaria durante esos primeros 30 segundos.

A pesar de los hallazgos de mayores niveles de ferritina en el grupo de PTC a los 4 meses de edad, los autores no hallaron diferencias en los niveles de hemoglobina y hematocrito. Este hallazgo es consistente con otros estudios en niños nacidos a término,^3,57 sugiriendo que los niveles de hemoglobina y de hematocrito no representan adecuadamente los depósitos corporales de hierro del lactante.

Sin embargo, los niveles de ferritina no se evalúan rutinariamente a los 4 meses. Por lo tanto, la mayoría de los profesionales pediátricos confían en que la hemoglobina y el hematocrito reflejen el estado del hierro.⁵⁸

Aunque el estudio actual sugiere que el PTC lleva a mejores resultados de FVm en niños a los 4 meses de edad y que mcDESPOT ha demostrado concordancia cualitativa con la histología de la mielina,^59,60 se necesitan futuros estudios para validar cuantitativamente las medidas de mcDESPOT. No obstante, la literatura existente utilizando mcDESPOT^31-33,37,38proporciona la confianza de que las mediciones de la FVm mediante mcDESPOT son sensibles al contenido de mielina.

La transfusión placentaria a través del PTC facilita la transferencia de sangre placentaria residual rica en hierro y aumenta las reservas de hierro sin efectos adversos. Estos hallazgos muestran que los neonatos que recibieron una transfusión placentaria aumentaron el contenido de mielina a los 4 meses de edad en comparación con los bebés que recibieron PIC, aumentando el número creciente de estudios que describen los beneficios del PTC.

Además, dado que el PTC es un enfoque factible, de baja tecnología, sin costo, tiene el potencial de tener un impacto en el desarrollo de la vida temprana. Serán importantes futuros estudios que examinen los efectos a largo plazo del PTC en el desarrollo infantil, pero deberán considerarse las preocupaciones éticas con respecto a las comparaciones con el PIC.

Comentario:

El pinzamiento tardío del cordón umbilical al nacimiento apoya la transferencia de sangre de la placenta al recién nacido, lo que resulta en un aumento del volumen de eritrocitos ricos en hierro y del nivel de ferritina en los primeros meses de vida.

Esto proporcionaría una dotación de hierro temprana crítica para los oligodendrocitos, las células más activas metabólicamente en el cerebro y que participan de la formación de la mielina.

En el presente estudio los lactantes con PTC tuvieron mayores niveles de ferritina a los 4 meses de edad en comparación con aquellos con PIC, los cuales se asociaron con un aumento de la mielinización cerebral a los 4 meses de edad.

Dado que este enfoque es fácil de implementar en la práctica diaria, el PTC podría ser considerado como una conducta habitual una vez que nuevos estudios de investigación confirmen y avalen su eficacia en la mejora de los depósitos corporales de hierro en los primeros meses de vida, y su contribución al desarrollo neurológico infantil a corto y largo plazo.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol

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Efectos del pinzamiento tardío del cordón umbilical

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