Introducción y objetivos

El insomnio es un cuadro frecuente en la población adulta, cuya prevalencia aumenta con la edad y afecta en mayor medida a las mujeres.

Genera una carga psicológica considerable y tiene consecuencias para la salud individual y pública. El cuadro puede caracterizarse por una dificultad para iniciar o mantener el sueño.

De este modo, se describen

el insomnio de conciliación,
el insomnio de mantenimiento y
el insomnio por despertar precoz.

El diagnóstico de insomnio crónico tiene lugar si los síntomas se presentan al menos 3 noches por semana, durante un período mínimo de 3 meses. Este cuadro debe afectar el desempeño social, laboral o relacionado con otras áreas. Además, el insomnio puede ser primario o secundario, aunque el tratamiento será necesario sin importar los factores causales.

La aparición de insomnio puede ser consecuencia de factores predisponentes, precipitantes y perpetuadores.

Los factores predisponentes incluyen las estrategias maladaptativas de afrontamiento, la hiperactividad cognitiva y emocional y la edad avanzada. El estrés, los hábitos irregulares de sueño y la falta de higiene del sueño pueden precipitar el insomnio.

Los factores que perpetúan el cuadro incluyen la atención selectiva hacia el problema y la creación de un círculo vicioso. Desde el punto de vista neurocognitivo, la hiperactividad tiene un papel significativo sobre la aparición de insomnio. Según el modelo de inhibición, el insomnio resulta de la imposibilidad para inhibir la vigilia en presencia de factores estresantes.

No obstante, en la actualidad se considera que el insomnio resulta de la interacción entre factores genéticos, epigenéticos, relacionados con la personalidad, estilos de afrontamiento y procesos de interferencia como la hiperactivación y la reactividad al estrés.

A pesar de las consecuencias clínicas y psicológicas del insomnio, clásicamente se lo consideraba un síntoma de otra enfermedad.
En la actualidad se sabe que el insomnio aumenta el riesgo de depresión, consumo de sustancias y enfermedad coronaria. Además, afecta el funcionamiento cognitivo y psicomotor, genera irritabilidad y disfunción laboral y disminuye la calidad de vida y la longevidad.

Debido a que el insomnio no desaparece en forma espontánea, es necesario contar con un abordaje terapéutico apropiado para los pacientes que lo presentan.

A pesar de lo antedicho, en la actualidad no se cuenta con un nivel apropiado de diagnóstico y con un tratamiento eficaz y seguro de los pacientes con insomnio.

En la práctica clínica, las intervenciones no farmacológicas no se emplean con una frecuencia elevada en pacientes con insomnio, a pesar de la existencia de fundamentos para su aplicación como opción de primera línea.

Las benzodiazepinas y los hipnóticos son eficaces a corto plazo ya que pueden generar insomnio de rebote, abstinencia, dependencia y resaca. Los hipnóticos no benzodiazepínicos fueron introducidos en el mercado durante las décadas de 1980 y 1990 e incluyen compuestos como la zopiclona, el zolpidem, el zaleplon y la eszopiclona.

La eszopiclona es el S-enantiómero de la zopiclona racémica. Fue aprobada por la US Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de los pacientes adultos con insomnio de conciliación y de mantenimiento.

Se encuentra disponible en formulaciones de 1, 2 y 3 mg. Los datos actuales indican que la eszopiclona es el isómero que media la mayoría de los efectos de la zopiclona racémica. En coincidencia, su dosis es un 50% inferior en comparación con la dosis de zopiclona.

La dosis recomendada de eszopiclona es de 1 mg diario, aunque pueden administrarse hasta 3 mg diarios en adultos y hasta 2 mg diarios en ancianos. Luego de ser administrada por vía oral, la eszopiclona se absorbe en forma rápida. Su vida media de eliminación es aproximadamente de 6 horas. La droga no se acumula ante la repetición de las dosis diarias.

El mecanismo de acción de la eszopiclona tiene lugar mediante la modulación de la actividad de los receptores gabaérgicos tipo A (GABA-A). La droga posee un nivel elevado de afinidad por los subtipos alfa 1, 2 y 3 del receptor, lo cual se traduciría en un efecto hipnótico y ansiolítico.

El perfil farmacocinético de la eszopiclona resulta favorable, en comparación con lo observado para las benzodiazepinas, al considerar la vida media y el volumen de distribución.

Debido a que su vida media es mayor en comparación con otros hipnóticos, la eszopiclona sería más eficaz en pacientes con insomnio de mantenimiento. Además, el fármaco cuenta con un inicio de acción rápido.

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de definir la eficacia y la seguridad de la eszopiclona en pacientes con insomnio, en comparación con la administración de otras drogas o placebo. En segundo lugar, los autores se propusieron evaluar el perfil de eficacia y seguridad de la eszopiclona, en comparación con los demás hipnóticos no benzodiazepínicos.

Métodos

Los autores seleccionaron estudios aleatorizados y controlados de comparación entre el uso de eszopiclona y la administración de placebo u otras drogas, en términos de eficacia y seguridad en pacientes con insomnio.

Solo se incluyeron trabajos realizados en pacientes adultos, ambulatorios o internados, con diferentes tipos de insomnio de acuerdo con la aplicación de los criterios diagnósticos vigentes.

Las intervenciones evaluadas fueron la monoterapia con eszopiclona, comparada frente a la administración de placebo, otros hipnóticos no benzodiazepínicos, benzodiazepinas u otras drogas.

Los parámetros de evaluación considerados fueron objetivos, como la polisomnografía, o subjetivos, como la aplicación de escalas completadas por los pacientes.

La tolerabilidad del tratamiento incluyó la evaluación de diferentes tipos de parámetros. En primer lugar, se tuvo en cuenta el efecto terapéutico sobre la latencia del sueño (LS) y el tiempo de vigilia luego de la conciliación (WASO; wake time after sleep onset).

Dichos parámetros determinaron la eficacia del tratamiento. Los indicadores relacionados con la discontinuación del tratamiento fueron los síntomas de abstinencia y el insomnio de rebote. En segundo lugar, los autores tuvieron en cuenta el tiempo total de sueño (TTS), el nivel de alerta al día siguiente y la aparición de eventos adversos.

Los estudios fueron seleccionados mediante una búsqueda en las bases de datos Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Medline, Embase, PsycINFO y PSYNDEX, entre otras fuentes. Una vez seleccionados los estudios, se extrajo la información de interés. Además, se evaluó el riesgo de sesgos de acuerdo con los criterios Cochrane Collaboration’s ’Risk of bias’.

También se analizó la heterogeneidad de los estudios y se efectuaron análisis de subgrupos debido a que la arquitectura del sueño y la farmacocinética de las drogas se modifican con la edad.

En consecuencia, los autores consideraron los resultados correspondientes a los pacientes mayores de 65 años y a los pacientes con insomnio en comorbilidad con otras enfermedades.

La realización de un análisis de sensibilidad tuvo lugar con el objetivo de definir la influencia del método de evaluación de la eficacia del sueño y de la abstinencia sobre los parámetros de interés, es decir, la LS y el WASO.

Resultados

La búsqueda efectuada resultó en la inclusión de 14 estudios aleatorizados, controlados y de grupos paralelos, realizados en 4732 participantes. Ninguno de los ensayos incluyó comparadores activos, con lo cual las evaluaciones solo se efectuaron frente al placebo.

Todos los estudios fueron realizados en forma ambulatoria, aunque en 3 de ellos se incluyó una evaluación nocturna en el laboratorio de sueño. La mayoría de los estudios fueron multicéntricos, realizados en Estados Unidos, e incluyeron un período de seguimiento posterior a la interrupción del tratamiento.

La cantidad de participantes osciló entre 30 y 830, aunque en la mayoría de los casos se incluyeron entre 150 y 400 individuos. En general, los participantes tenían de 18 a 64 años, aunque en 3 estudios se incluyeron pacientes de 64 a 85 años. En general, la media de edad osciló entre los 40 y los 50 años.

La mayor parte de los trabajos se llevó a cabo en pacientes de ambos sexos, con predominio de mujeres.

Los criterios aplicados para el diagnóstico de insomnio fueron aquellos incluidos en la cuarta edición revisada o en la quinta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM).

Las comorbilidades que presentaban los pacientes fueron:

la depresión mayor
el trastorno de ansiedad generalizada
la lumbalgia crónica
la enfermedad de Parkinson
la artritis reumatoidea
la transición menopaúsica.

La mayoría de los estudios incluyeron dos grupos tratados con las dosis recomendadas de eszopiclona o placebo. La dosis debía ingerirse a la hora de acostarse. Los pacientes con trastorno depresivo mayor comórbido recibieron eszopiclona en combinación con fluoxetina.

En presencia de trastorno de ansiedad generalizada, los pacientes recibieron tratamiento combinado con escitalopram, en tanto que los sujetos con lumbalgia recibían naproxeno y lanzoprazol. Las mujeres que cursaban la transición menopaúsica fueron tratadas con eszopiclona en combinación con compuestos hormonales.

Finalmente, en presencia de comorbilidad con enfermedad de Parkinson o artritis reumatoidea, se administraron drogas específicas para modificar el curso de la enfermedad.

La duración del tratamiento con eszopiclona osciló entre 2 y 24 semanas; es decir, se evaluaron tratamientos a corto, mediano y largo plazo. Los intervalos de seguimiento oscilaron entre 2 días, 1 o 2 semanas y 4 o 6 meses. Los indicadores de eficacia LS, WASO y TTS fueron los parámetros principales utilizados en la mayoría de los estudios, aunque en uno de ellos se consideró la calidad de vida en forma prioritaria.

El efecto rebote fue evaluado durante la administración de placebo al finalizar la mayoría de los estudios. El funcionamiento diurno se evaluó mediante registros diarios o telefónicos automáticos, escalas de tipo Likert o pruebas cognitivas, como el Digit-Symbol Substitution Test (DSST).

Un total de 13 estudios fueron incluidos en el metanálisis de comparación entre eszopiclona y placebo, en tanto que en el trabajo restante se aplicó una metodología que impidió su inclusión en el metanálisis. La administración de eszopiclona disminuyó significativamente la LS, en comparación con la administración de placebo.

En cuanto al WASO, la eszopiclona redujo en forma significativa el período de vigilia referido por los pacientes una vez conciliado el sueño. Una vez discontinuado el tratamiento, se documentaron 22 eventos adversos en 7 estudios realizados en 3125 pacientes.

No se observaron diferencias significativas al respecto entre la eszopiclona y el placebo. Los cuadros incluyeron los accidentes, la agitación, la ansiedad, la lumbalgia, los mareos y las náuseas, aunque las cefaleas fueron el síntoma más frecuente.

La discontinuación del tratamiento no se asoció con insomnio de rebote.

Por el contrario, la eficacia mejoró luego del tratamiento. La administración de eszopiclona se asoció, además, con aumento significativo de la duración total del sueño y del nivel de alerta al día siguiente, en comparación con la administración de placebo.

No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos ante la evaluación del riesgo de interrupción del estudio debido a la aparición de eventos adversos. No obstante, el tratamiento con eszopiclona se asoció con un riesgo superior de disgeusia. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos en términos de aparición de eventos adversos graves.

La eszopiclona tuvo un efecto significativo entre los pacientes con insomnio primario y secundario. Sin embargo, la latencia del sueño solo mejoró en forma significativa en el grupo de pacientes con insomnio primario.

La eszopiclona también tuvo un efecto significativo entre los sujetos de 18 a 64 años o mayores de 64 años. La evaluación de los eventos adversos graves en el grupo de pacientes ancianos no arrojó diferencias significativas entre la eszopiclona y el placebo.

Los ancianos tratados con la droga tampoco difirieron significativamente frente a aquellos que recibieron placebo ante la evaluación del riesgo de interrupción del tratamiento debido a la aparición de eventos adversos.

La disgeusia, la xerostomía y los mareos fueron más frecuentes entre los pacientes ancianos, en comparación con los individuos más jóvenes.

La magnitud de efecto obtenida ante la aplicación de parámetros objetivos de evaluación fue algo inferior en comparación con la magnitud de efecto indicada en forma subjetiva por los pacientes. Los autores consideran que la demostración de los efectos de la eszopiclona en términos de eficacia del sueño no depende del tipo de parámetro considerado.

Discusión

La presente revisión se llevó a cabo mediante la inclusión de 14 estudios aleatorizados y controlados. Seis de los trabajos fueron a corto plazo (hasta 4 semanas), en tanto que 5 estudios tuvieron una duración media (más de 4 semanas hasta 6 meses) y 3, duraron 12 meses o más. La dosis de eszopiclona fue de 3 mg en adultos y de 2 mg en ancianos. La evaluación metanalítica de la eficacia de la eszopiclona indicó una disminución de la LS de 12 minutos, una disminución del WASO de 17 minutos y un aumento del TTS de 28 minutos.

En general, la evaluación realizada la primera noche posterior a la interrupción del tratamiento no indicó una diferencia significativa de LS y WASO. Tampoco se observaron diferencias significativas entre los grupos ante la evaluación de la prevalencia de eventos adversos.

Según lo informado por los pacientes, la administración de eszopiclona se asoció con una mejoría significativa del estado de alerta al día siguiente, en comparación con la administración de placebo. En cambio, el uso de la droga generó una frecuencia significativamente superior de disgeusia, xerostomía, somnolencia y mareos.

La eficacia de la eszopiclona tuvo lugar sin importar la presencia de insomnio primario o secundario y la edad de los pacientes. Desde el punto de vista estadístico, la eszopiclona tuvo un efecto significativo sobre la eficacia del sueño. Con respecto a la tolerabilidad del tratamiento, se recomienda su evaluación de acuerdo con las características de cada paciente.

Los resultados obtenidos en el presente metanálisis coinciden con lo informado en otras revisiones y metanálisis. Puede sugerirse que la eszopiclona es eficaz para el tratamiento de los pacientes con insomnio.

Los efectos de la droga fueron significativos, tanto al considerar los parámetros principales como los parámetros secundarios de evaluación. La droga fue eficaz en pacientes de diferentes edades con distintos tipos de insomnio.

La eficacia de la eszopiclona puede mantenerse a mediano y largo plazo y se asocia con mejoría del desempeño. Entre los efectos adversos más frecuentes de la eszopiclona se incluye la disgeusia. La interrupción del tratamiento no se asoció con síntomas de abstinencia.

A pesar de los resultados mencionados, debe tenerse en cuenta la posibilidad de sesgos que limitan la calidad y la generalización de los resultados.

En este sentido, los autores mencionan la naturaleza abierta de algunos estudios, así como la exclusión de determinados participantes. De todos modos, en individuos sanos con insomnio que reciben eszopiclona durante un período limitado, la droga es eficaz y segura. Como alternativa al tratamiento diario, puede aplicarse un esquema a demanda, aunque es necesario contar con estudios que permitan determinar su eficacia.

Otras cuestiones aún no evaluadas incluyen la eficacia y la seguridad relativas de la eszopiclona frente a otros hipnóticos y la aplicación de estrategias adecuadas a la vulnerabilidad individual ante la aparición de eventos adversos.

Conclusiones

La eszopiclona sería un fármaco eficaz para el tratamiento de los pacientes con insomnio, con un efecto moderado sobre la iniciación y el mantenimiento del sueño.
Su administración mediante un esquema recomendado no se asocia con riesgos considerables. No obstante, algunos pacientes con determinados cuadros clínicos pueden tener una vulnerabilidad especialmente elevada para manifestar efectos adversos.
Se recomienda precaución ante el uso de eszopiclona en pacientes ancianos con deterioro cognitivo y motor, o en individuos con riesgo de uso indebido de la droga.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica

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Eszopiclona en pacientes con insomnio

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