Resumen

Empagliflozin, un inhibidor del cotransportador-2 de glucosa sódica (SGLT2) potente y altamente selectivo, es un agente antihiperglucemiante eficaz y generalmente bien tolerado aprobado para el tratamiento de adultos con diabetes tipo 2 (DT2) en la UE, EE. UU. y Japón, entre otras partes del mundo.

Como ocurre con otros miembros de su clase, la empagliflozina ofrece la conveniencia de su administración oral una vez al día y conlleva un riesgo inherente bajo de hipoglucemia como resultado de su mecanismo de acción independiente de la insulina, lo que permite su uso como monoterapia y como componente de terapia de combinación con otros agentes antidiabéticos con modos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con DM2.

Más allá de reducir la glucosa, la empagliflozina ejerce un efecto favorable sobre una serie de resultados no glucémicos, incluidas reducciones modestas del peso corporal y la presión arterial. Como complemento de la atención estándar, demostró propiedades cardioprotectoras y renoprotectoras en gran medida independientes del control glucémico en pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular (ECV) establecida en un ensayo de resultados cardiovasculares (CV) obligatorio (EMPA-REG OUTCOME).

La empagliflozina generalmente se tolera bien como monoterapia o como terapia complementaria y, a diferencia de la canagliflozina (el único otro inhibidor de SGLT2 que hasta ahora ha mostrado beneficios renales y CV), no se ha asociado con un mayor riesgo de amputación o fracturas óseas.

En conclusión, la empagliflozina es una opción de tratamiento valiosa para el manejo de la diabetes tipo 2. Dados sus demostrables beneficios cardioprotectores, el fármaco es digno de consideración preferencial en pacientes con alto riesgo CV que requieren un medicamento antidiabético (adicional) para alcanzar su objetivo glucémico.

Empagliflozina: consideraciones clínicas en la diabetes tipo 2

Reduce la glucosa en sangre al inducir glucosuria.
Bajo riesgo inherente de hipoglucemia.
Uno de un número limitado de agentes antidiabéticos para tener cardioprotección (y renoprotección) demostrada en un ensayo clínico.
Eventos adversos más comunes (por ejemplo, infecciones micóticas genitales) están relacionados con el mecanismo de acción.
Casos raros de cetoacidosis diabética (CAD), que incluyen CAD euglucémica, se han notificado en pacientes que reciben Inhibidores de SGLT2 (incluida empagliflozina).

Introducción

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de morbilidad y mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2); el tratamiento actual de esta enfermedad implica un enfoque integral centrado en el paciente, en el que la hiperglucemia y otros factores de riesgo de ECV, como la hipertensión, la obesidad y la dislipidemia, que suelen estar presentes, se gestionan a través de intervenciones en el estilo de vida y el uso de terapias farmacológicas.

Los inhibidores del cotransportador 2 de glucosa y sodio (SGLT2) (también conocidos como gliflozinas) son una de varias clases de agentes antidiabéticos (ADA) que están bien establecidos en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Sin embargo, las gliflozinas se pueden distinguir de otros ADA debido a su mecanismo de acción único e independiente de la insulina (que promueve la glucosuria) que, además de reducir la glucosa plasmática, mejora una serie de otras anomalías metabólicas y hemodinámicas que son factores de riesgo de ECV.

Empagliflozina, un inhibidor de SGLT2 aprobado para el tratamiento de adultos con diabetes tipo 2 en la UE, EE. UU. y Japón, entre otras partes del mundo.

En el estudio EMPA-REG OUTCOME, un ensayo histórico de resultados cardiovasculares (CVOT), la empagliflozina demostró efectos cardioprotectores y renoprotectores en gran medida independientes del control glucémico en pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular establecida; los efectos beneficiosos sobre los eventos cardiovasculares (CV) en esta población se reflejan en el etiquetado aprobado para el medicamento en la UE y EE. UU. Esta revisión se centra en la eficacia terapéutica y la tolerabilidad de la empagliflozina en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2, incluidos aquellos con antecedentes de enfermedad cardiovascular.

Efectos cardioprotectores

Como complemento de la atención estándar, la empagliflozina redujo la mortalidad CV y por todas las causas, así como una serie de eventos relacionados con la insuficiencia cardíaca (IC), en pacientes con DM2 y ECV establecida.

La empagliflozina redujo significativamente el riesgo del resultado primario del ensayo [una combinación de muerte CV, infarto de miocardio no fatal (IM; excluyendo MI silencioso) o accidente cerebrovascular no fatal] en un 14% en relación con el placebo. La reducción de este evento CV adverso mayor de tres puntos (3P-MACE) fue impulsada principalmente por una reducción significativa del 38% del riesgo relativo en la mortalidad CV; no se observó una disminución significativa en el riesgo relativo de infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal con empagliflozina.

Todas (seis) categorías de muerte por causas CV contribuyeron a la reducción de la muerte CV con empagliflozina versus placebo; se presumieron las más comunes (es decir, no categorizables debido a datos insuficientes) muertes CV [1,5 vs. 2,3%; cociente de riesgos instantáneos (HR) 0,66, IC del 95%: 0,46 a 0,94] y muerte súbita adjudicada (1,1 frente a 1,6%; HR 0,69, IC del 95%: 0,45 a 1,04).

Las muertes por causas cardiovasculares representaron dos tercios de todas las muertes y fueron el factor principal detrás de una reducción significativa del 32% del riesgo relativo en la mortalidad por todas las causas, favoreciendo la empagliflozina sobre el placebo. También hubo una reducción significativa del riesgo relativo del 11% en la hospitalización por cualquier causa que favoreció a la empagliflozina sobre el placebo.

Sin embargo, la tasa de hospitalización por angina inestable (AI) fue la misma en los dos grupos; no hubo diferencias significativas en el resultado secundario clave del ensayo, un MACE de cuatro puntos (4P) que consiste en el resultado primario más la hospitalización por AU.

La empagliflozina redujo significativamente el riesgo relativo de hospitalización por IC (HHF) en un 35%, la combinación de HHF o muerte CV en un 34% y la combinación de HHF o muerte por IC en un 39% en comparación con placebo. Las mejoras en la muerte CV y ??/ o HHF, así como en la mortalidad por todas las causas, con empagliflozina fueron consistentes en pacientes con o sin IC al inicio del estudio, aunque las tasas de incidencia de estos resultados fueron de dos a seis veces más altas en los primeros en comparación con el último.

De acuerdo con los resultados de EMPA-REG OUTCOME en pacientes con DM2 con alto riesgo CV, un metanálisis de siete ensayos de control glucémico sugirió que la empagliflozina se asoció con un riesgo reducido de resultados CV en pacientes con DM2 que se consideraron con bajo / riesgo CV medio, basado en tasas bajas de eventos de placebo para 3P-MACE (4,6-28,7 por 1000 pacientes-año).

Los eventos CV sospechosos fueron adjudicados prospectivamente; los HR de la empagliflozina combinada y los grupos de dosis de 25 mg / día (n = 2770) versus el grupo de placebo (n = 1502) fueron 0,59 (IC del 95%: 0,36 a 0,95) y 0,66 (IC del 95%: 0,39 a 1,12) para 4P-MACE y 3P-MACE (los criterios de valoración primario y secundario, respectivamente).

Efectos renoprotectores

La empagliflozina también se asoció con una progresión más lenta de la enfermedad renal y menos eventos renales clínicamente relevantes que el placebo cuando se agregó a la atención estándar en pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida. Específicamente, la empagliflozina redujo significativamente el riesgo de incidencia o empeoramiento de la nefropatía en relación con el placebo; un consistente

Se observó un efecto beneficioso en los componentes clave de este criterio de valoración combinado, aunque los episodios renales no se adjudicaron de forma prospectiva. La reducción en el riesgo de incidentes o empeoramiento de la nefropatía fue constante en todos los subgrupos definidos por una variedad de características iniciales; la magnitud del beneficio en el subgrupo de pacientes con ERC al inicio del estudio (HR 0,58; IC del 95%: 0,47–0,71; p <0,001) fue similar a la de la población total del estudio.

Es de destacar que se observó un efecto sostenido de la empagliflozina sobre los resultados renales, según las mediciones de laboratorio repetidas y confirmatorias o los informes de los investigadores.

Tolerabilidad de Empagliflozina

La tolerabilidad de la empagliflozina se ha revisado en detalle anteriormente. Este breve resumen se centra principalmente en los datos agrupados de pacientes con DM2 que recibieron empagliflozina sola o en combinación con otros ADA en 15 ensayos controlados con placebo (incluido EMPA-REG OUTCOME) más cuatro estudios de extensión]. La exposición al fármaco en este gran conjunto de datos (n> 12 000) ascendió a > 15 000 pacientes-año (PY).

La empagliflozina como monoterapia o como terapia complementaria fue generalmente bien tolerada, exhibiendo un perfil de seguridad general comparable al del placebo en términos de la incidencia de cualquier evento adverso (EA), EA graves y EA que llevaron a la interrupción. La hipoglucemia fue el EA más común en los pacientes que recibieron el fármaco; sin embargo, la empagliflozina tiene una propensión intrínseca muy baja a causar hipoglucemia y no se asoció con una mayor incidencia de EA hipoglucemiantes confirmados en comparación con placebo, excepto en pacientes con sulfonilurea de base (24,5 y 23,4% con empagliflozina 10 y 25 mg / día frente a 21,9% con placebo).

Con respecto a los EA de especial interés, la incidencia general de eventos consistentes con depleción de volumen fue similar en pacientes tratados con empagliflozina y con placebo, aunque el análisis de subgrupos indicó una tasa numéricamente más alta con empagliflozina 10 y 25 mg / día versus placebo en pacientes de 75 años o más. (3,2 y 3,0 frente a 2,3 por 100 PY).

La incidencia general de eventos consistentes con infección del tracto urinario (que fueron más comunes en mujeres que en hombres) también fue comparable en pacientes tratados con empagliflozina y con placebo. Los eventos compatibles con la infección micótica genital (que también parecía ser más común entre las mujeres que entre los hombres) ocurrieron con más frecuencia en empagliflozina que los receptores de placebo.

Sin embargo, estos acontecimientos fueron de intensidad leve a moderada en casi todos los pacientes (99%) que los experimentaron y rara vez llevaron a la interrupción del tratamiento (0,6, 0,5 y <0,1% de empagliflozina 10 mg / día, empagliflozina 25 mg / día y los que recibieron placebo, respectivamente).

Posología y administración de empagliflozina

En la UE y EE.UU., la dosis inicial recomendada de empagliflozina es de 10 mg una vez al día. La dosis puede aumentarse hasta un máximo de 25 mg / día en pacientes que toleran empagliflozina 10 mg / día (en la UE, solo si los pacientes tienen una TFGe ≥ 60 ml / min / 1,73 m2 y requieren un control de la glucemia más estricta).

La eficacia glucémica de la empagliflozina depende de la función renal; se debe consultar la información de prescripción local para las recomendaciones posológicas en pacientes con insuficiencia renal. La empagliflozina debe suspenderse si la TFGe es (persistentemente) <45 ml / min / 1,73 m2 y no debe usarse en pacientes con enfermedad renal terminal o en diálisis, ya que no se espera que sea eficaz.

Se debe consultar la información de prescripción local para información sobre el uso de empagliflozina en otras poblaciones de pacientes, así como contraindicaciones y advertencias y precauciones.

Lugar de la empagliflozina en el tratamiento de la diabetes tipo 2

La empagliflozina es un fármaco antihiperglucémico oral eficaz y generalmente bien tolerado una vez al día con un riesgo inherente bajo de hipoglucemia que se puede utilizar como monoterapia o como terapia complementaria a otros ADA con modos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con DM2. Las dosis aprobadas (10 y 25 mg / día) alcanzan una eficacia antihiperglucémica casi máxima; en la práctica, la elección de la dosis probablemente dependerá de la consecución de los objetivos metabólicos y de la aparición de EA.

Más allá de reducir la glucosa, la empagliflozina ejerce un efecto favorable sobre una serie de factores de riesgo CV no glucémicos, incluidas reducciones modestas del peso corporal y la PA que pueden ser el resultado, al menos en parte, de la pérdida calórica (secundaria a la glucosuria) y la pérdida volumétrica (secundaria a diuresis osmótica y natriuresis), respectivamente. En pacientes con T2D y ECV establecida (EMPA-REG OUTCOME), la empagliflozina demostró ser cardioprotectora y renoprotectora cuando se agrega a la atención estándar, sin diferencias aparentes entre las dos dosis.

Observaciones como las reducciones tempranas de los riesgos de muerte CV e insuficiencia cardíaca congestiva y la falta de efectos beneficiosos sobre el infarto de miocardio no mortal y el accidente cerebrovascular sugieren que el efecto cardioprotector de la empagliflozina no se debe a una atenuación de la aterosclerosis, al menos a corto plazo.

Los mecanismos hipotéticos alternativos que se han propuesto incluyen acciones metabólicas (por ejemplo, reducciones en la glucosa plasmática y del peso corporal; un cambio en el metabolismo miocárdico del consumo de glucosa a la oxidación de grasas / cetonas) y efectos hemodinámicos (por ejemplo, reducciones en la PA, volumen plasmático y rigidez arterial; efectos miocárdicos directos), considerándose estos últimos como contribuyentes más importantes / probables a la reducción de la mortalidad CV.

Actualmente se está examinando el efecto de la empagliflozina sobre la aterosclerosis basado en un marcador sustituto de la función endotelial en un estudio en curso iniciado por un investigador en pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular establecida (EMBLEM. Además, las propiedades cardioprotectoras y renoprotectoras de la empagliflozina se están investigando más a fondo en estudios de resultados específicos en pacientes (incluidos aquellos con DM2) que tienen IC crónica (EMPEROR-Preserved y EMPEROR-Reduced) o CKD (EMPA-KIDNEY).

Las preocupaciones sobre un posible vínculo entre el uso de inhibidores de SGLT2 y un mayor riesgo de desarrollar cetoacidosis diabética (CAD) en pacientes con DM2 se basan en informes de casos de la práctica clínica, en lugar de evidencia metaanalítica de ensayos clínicos.

El etiquetado de medicamentos aprobado en la UE y EE. UU. reconoce que ha habido informes raros de CAD [incluidos episodios de CAD euglucémica (es decir, CAD con elevaciones de glucosa inusualmente leves a moderadas en pacientes tratados con inhibidores de SGLT2 (incluida empagliflozina) y proporciona recomendaciones en términos de prevención y tratamiento de esta grave enfermedad.

En la mayoría de las pautas actuales para la terapia hipoglucemiante en adultos con DM2, los inhibidores de SGLT2 (así como sulfonilureas, tiazolidindionas, inhibidores de DPP4, AR de GLP-1 e insulina) generalmente se recomiendan como agentes de segunda o tercera línea para su uso en metformina basados en regímenes de combinación, aunque también se pueden utilizar como agentes de primera o subsiguiente línea si la monoterapia con metformina está contraindicada / no se tolera.

Debido a la naturaleza progresiva de la enfermedad, la mayoría de los pacientes eventualmente requerirán una terapia combinada para lograr y mantener el nivel deseado de control glucémico; la elección de los agentes que se agregarán a la metformina debe adaptarse a cada individuo, teniendo en cuenta varios factores, incluida la preferencia del paciente, las características de la enfermedad (por ejemplo, la presencia de comorbilidades comunes , como ECV / factores de riesgo de ECV y ERC), propiedades específicas del fármaco (p. ej., método de administración, eficacia antihiperglucémica, efectos CV y renales y tolerabilidad en términos de cambio de peso y, especialmente, riesgo de hipoglucemia) y coste.

En este contexto de énfasis en el tratamiento individualizado, algunas guías norteamericanas ahora priorizan la presencia de ECV clínica entre las características de la enfermedad y recomiendan específicamente un agente antihiperglucemiante con beneficios CV comprobados, como empagliflozina o liraglutida, como terapia de segunda o tercera línea. en pacientes con DM2 y ECV establecida que no cumplen con su objetivo glucémico.

Una de estas directrices también reconoce un efecto renal beneficioso de la empagliflozina (así como de la canagliflozina) y la liraglutida en términos de ralentización de la progresión de la nefropatía diabética. En otros lugares, el efecto beneficioso de la empagliflozina sobre resultados como la insuficiencia cardíaca aguda y la mortalidad por todas las causas se ha reconocido en las directrices actualizadas de la UE sobre la insuficiencia cardíaca.

Los análisis económicos disponibles basados en EMPA-REG OUTCOME indican que la empagliflozina es una opción rentable para el tratamiento de pacientes con DT2 con alto riesgo CV en Canadá y el Reino Unido. También en el Reino Unido, los resultados económicos de la empagliflozina (así como de la canagliflozina y la dapagliflozina) se reflejan en la guía NICE actualizada recientemente sobre la terapia hipoglucemiante en la diabetes tipo 2 que está en línea con otras guías.

En conclusión, la empagliflozina es una opción de tratamiento valiosa para el manejo de la diabetes tipo 2. Dados sus demostrables beneficios cardioprotectores, el fármaco merece una consideración preferente en pacientes con alto riesgo CV que requieren un agente antidiabético (ADA) adicional para alcanzar su objetivo glucémico.

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